Des scientifiques d’Israël cherchent à désactiver le "bouton on-off de la faim"

L'Institut Weizmann a publié les recherches les plus détaillées sur le récepteur de la faim MC4 ; des médicaments pourraient le cibler précisément, sans effets secondaires majeurs

De nouvelles recherches israéliennes pourraient ouvrir la voie à des médicaments « coupe-faim » agissant sur le récepteur de la faim dans le cerveau humain, avec des effets secondaires minimes, selon les scientifiques.

Un récepteur dans le cerveau, la mélanocortine 4 (MC4), est identifié comme contrôleur de l’envie de manger. Il a été surnommé « le bouton on-off de la faim ».

On pense qu’un dysfonctionnement héréditaire de ce récepteur serait la cause la plus courante d’obésité déclenchée par une mutation génétique, affectant environ 5 % de l’obésité infantile précoce.

Des chercheurs de l’Institut Weizmann ont mené des recherches qui, affirment-ils, pourraient désormais faciliter la manipulation de ce récepteur chez les personnes atteintes d’une telle mutation.

Ils pensent qu’il pourrait également être utilisé pour assister les efforts pour perdre du poids des personnes non-atteintes de maladie génétique affectant directement le MC4, en traitant le récepteur comme un bouton on-off. Le fait de le « désactiver » pourrait supprimer la sensation de faim régulière, selon eux.

Pour leur recherche, ils ont construit un modèle 3D détaillé du récepteur, afin d’étudier son fonctionnement avec une précision sans précédent, dans une étude évaluée par un comité de lecture publiée jeudi dans la revue Science.

« C’est un interrupteur, activé par une hormone que notre corps sécrète, qui peut être activé et désactivé », a déclaré le Dr. Moran Shalev-Benami de l’Institut Weizmann. « Nous avons montré exactement à quoi il ressemble et décrit tous ses détails moléculaires. »

Illustration : interrupteurs marche-arrêt. (iStock by Getty Images)

Les sociétés pharmaceutiques se sont précipitées pour fabriquer des médicaments qui manipulent le MC4, mais comme leurs connaissances sur le fonctionnement du récepteur sont limitées, leurs médicaments semblent agir sur plusieurs récepteurs et affecter d’autres aspects du cerveau et du corps, provoquant des effets secondaires.

Le premier médicament de ce type, le setmelanotide – vendu sous le nom de marque Imcivree – a été approuvé par la Food and Drug Administration des États-Unis en novembre pour les problèmes chroniques de gestion du poids, mais les effets secondaires rapportés incluent des érections péniennes spontanées chez les hommes et des réactions sexuelles indésirables chez les femmes, ainsi qu’une dépression et des idées suicidaires. Il y a également eu des cas de nausées, de diarrhée et de douleurs abdominales.

« Maintenant que nous connaissons les détails de la constitution moléculaire précise du récepteur, nous pourrons le cibler très précisément et concevoir des médicaments qui permettront d’éviter certains des effets secondaires provoqués par ce premier médicament », a déclaré Shalev-Benami.

Son laboratoire du Département de chimie et de biologie structurale de l’Institut Weizmann a mené la recherche de l’étude détaillée de l’impact du setmelanotide en collaboration avec des scientifiques de l’Université hébraïque de Jérusalem et de l’Université Queen Mary de Londres.

Prof. Moran Shalev-Benami de l’Institut Weizmann. (Autorisation : Institut Weizmann)

L’étude a commencé après que Hadar Israeli, un étudiant en médecine de l’Université hébraïque poursuivant des études de doctorat sur les mécanismes de l’obésité, a entendu parler d’une famille dans laquelle au moins huit membres, qui ressentaient tous une constante sensation de faim, étaient gravement obèses. La plupart d’entre eux avaient un indice de masse corporelle supérieur à 70, soit environ le triple de la norme.

Israeli a été frappé par le fait que la condition des membres de cette famille était dû à une mutation génétique unique dans la famille – affectant le récepteur MC4 – et s’est demandé si les nouvelles avancées en matière d’imagerie des échantillons biologiques pourraient donner un aperçu du fonctionnement du récepteur.

Ses directeurs de recherche ont contacté Shalev-Benami, qui a décidé de lancer une étude sur la structure du MC4, invitant Israeli à rejoindre son laboratoire en tant que chercheur invité. Ils ont isolé une grande quantité de récepteurs MC4 purs à partir de membranes cellulaires et ont déterminé sa structure 3D à l’aide de la microscopie électronique cryogénique, une technique d’imagerie réalisée à de très basses températures.

Shalev-Benami a déclaré que la première priorité était d’aider les personnes atteintes de maladies génétiques affectant directement le MC4, mais a affirmé que les progrès pourraient également aider d’autres personnes à perdre du poids. « Si nous pouvons nous débarrasser des effets secondaires et manipuler ce récepteur sans interférer avec d’autres récepteurs et sans provoquer d’effets secondaires, cela pourrait aider l’ensemble des personnes qui luttent pour perdre du poids », a-t-elle commenté.