Une étude sur la mouche du fruit permet la découverte de cellules à l’épreuve des radiations

Depuis des années, les scientifiques tentent de comprendre pourquoi certaines cellules meurent lorsqu’elles sont exposées aux radiations alors que d’autres non seulement survivent, mais sont plus fortes que jamais.

Aujourd’hui, des chercheurs de l’Institut Weizmann des sciences affirment avoir résolu ce mystère en identifiant deux types de cellules de mouches à fruits non seulement immortelles mais capables de faire se régénérer les tissus endommagés.

« Ce sont des cellules que tout le monde cherchait : dorénavant, nous savons les détecter et les répertorier », explique au Times of Israel le professeur Eli Arama lors d’un appel vidéo avec la Docteure et chercheuse principale Tslil Braun.

Cette étude évaluée par des pairs, qui a survécu aux missiles iraniens qui se sont abattus sur l’institut en juin dernier, pourrait expliquer pour quelle raison certaines cellules cancéreuses semblent non seulement résister aux radiations de la chimiothérapie, mais aussi revenir sous des formes plus agressives.

Cette étude n’en est qu’à ses débuts et on est loin d’avoir tout découvert, mais les scientifiques estiment que cette découverte pourrait ouvrir de nouvelles perspectives sur le traitement du cancer et la prévention des rechutes, sans oublier les thérapies destinées à accélérer la réparation des plaies des cellules saines.

« Ce travail s’est fait sur des mouches à fruits mais les découvertes ont des conséquences de première importance pour l’humain », souligne le professeur Hermann Steller, chef du laboratoire d’apoptose et biologie du cancer à l’université Rockefeller, qui n’a pas participé à l’étude.

La recherche peut « servir à développer de nouvelles thérapies pour favoriser la cicatrisation des plaies d’une part, et d’autre part surmonter la résistance des tumeurs à la radiothérapie », ajoute-t-il.

L’étude, publiée le mois dernier dans la revue scientifique Nature Communications, a révélé qu’un certain type de cellule supposée mourir, comme ses voisines, en vertu du processus dit d’apoptose – ou mort cellulaire programmée – avait fait machine arrière et qu’un autre type de cellule n’enclenchait jamais le processus de mort et jouait un rôle clé dans la reconstruction des tissus endommagés.

L’équipe a donné à ces deux types de cellules les noms DARE et NARE, acronymes scientifiques complexes qui se réfèrent à la présence ou non d’une enzyme appelée Dronc (elle-même un acronyme), laquelle enclenche l’apoptose qui mène normalement à la mort.

« Un évaluateur scientifique nous a suggéré de changer les noms », rappelle Arama. « Mais nous les avons gardés parce que ces acronymes sont faciles à mémoriser et qu’ils reflètent fidèlement leurs propriétés biologiques. »

« Une sorte d’apocalypse »

La question des noms a, de loin, été le cadet de leurs soucis. Le 15 juin dernier, deux jours après le début des douze jours de guerre contre l’Iran, un missile balistique s’est écrasé sur le campus de Rehovot de l’Institut Weizmann, détruisant un bâtiment proche du laboratoire d’Arama et y occasionnant d’importants dégâts.

« Notre laboratoire n’a pas été directement touché mais les fenêtres ont volé en éclats et tout était en désordre, avec de l’eau sur le sol, un peu comme l’apocalypse », dit Arama. « Mais nous avons eu de la chance, beaucoup plus que nos voisins du bâtiment d’à côté. »

L’attaque s’est produite alors que les recherches étaient bien avancées et elle a bien failli détruire des mois d’ouvrage minutieux. À l’intérieur du laboratoire se trouvaient en effet des centaines de tubes de mouches à fruits, chacun représentant une lignée génétique spécifique que les scientifiques avaient créée grâce à de patients programmes de sélection pour exprimer des éléments génétiques particuliers destinés à l’étude. S’ils avaient été détruits, il aurait fallu des mois pour tout refaire.

« Nous avions peur que les lignées de mouches ne meurent », explique Braun. « Nous avions peur que d’autres missiles s’écrasent. On ne peut pas les stocker dans le congélateur. Nous savons bien que ce ne sont « que » des mouches, mais pour obtenir une lignée avec tous ces croisements, ces injections, ces transgènes et ces mutations, il faut littéralement des mois et des mois de travail acharné. Chaque lignée de mouches, surtout celles de cette étude, contient de six à huit éléments différents insérés ou mutés. »

Quelques heures après l’attaque, les chercheurs sont parvenus à atteindre le laboratoire endommagé pour y récupérer les précieuses mouches et les mettre en lieu sûr.

« J’ai ramené les mouches chez moi et je les ai gardées dans notre mamad, là où je me réfugiais avec mes proches lors des attaques », explique Braun.

La frappe de missiles iranienne contre le prestigieux institut de recherche de Rehovot n’a pas fait de mort mais elle a détruit près de 45 laboratoires, certains contenant le travail de toute une vie de recherches – ce qui prendrait des années et des dizaines de millions de shekels à remettre en état.

L’Iran aurait pris l’institut pour cible en riposte à l’élimination par Israël de plusieurs scientifiques nucléaires pour empêcher Téhéran de se doter de l’arme nucléaire.

Pendant les 12 jours de l’opération israélienne dite Lion Dressé, l’Iran a tiré plus de 500 missiles et 1 000 drones sur des centres de population israéliens qui ont fait 32 morts, des milliers de blessés et des milliers de sans abri.

« Peut-être que dans 20 ans, nous parlerons des missiles à nos petits-enfants et de tout ce que nous avons mis en oeuvre », ajoute Arama. « Personne ne nous croira. Cela semblera totalement surréaliste et un peu fou, mais nous avons réussi, car la science passe avant tout. »

Mort cellulaire et nouvelle vie

Dans le cadre de leurs expériences, les chercheurs ont utilisé des mouches Drosophiles, également appelées mouches à fruit, qui possèdent les mêmes systèmes de réparation et de mort cellulaire que les humains. Les mouches sont également faciles à contrôler génétiquement, ce qui permet aux scientifiques d’endommager les tissus par la radiation et d’observer la réaction des cellules.

Arama rappelle que lors de précédentes études, les scientifiques avaient remarqué que lorsque la larve de la mouche à fruit était exposée aux radiations, un grand nombre de cellules mouraient mais cela n’empêchait aucunement les mouches de développer des ailes normales.

« Les cellules qui ont survécu aux dommages causés par les radiations se sont rapidement divisées pour remplacer les tissus perdus ; mais les conditions d’émergence de ces cellules survivantes et la manière dont elles se propageaient n’avaient pas pu être observées directement », ajoute Arama.

Pour tenter de comprendre, les scientifiques ont voulu examiner de quelle manière les radiations affectaient la croissance des ailes lors du stade larvaire de la mouche, lors du primordium – stade initial du développement de l’aile.

Les scientifiques ont collecté des larves de mouches écloses dans des tubes qu’ils ont exposées aux radiations de la même manière que les patients atteints de cancer sont exposés aux radiation pendant leur traitement.

Quatre heures, 24 heures et 48 heures plus tard, les tubes étaient ouverts pour observer de minuscules plaques de cellules – les disques imaginaux d’ailes – et leurs réactions.

« Ce sont de très petites larves, de l’ordre de quatre à cinq millimètres ; lorsqu’elles en sont au bon niveau de leur stade de développement, je les saisis avec une pince à épiler avant de les les disséquer sur la lame au microscope », explique Braun.

À l’aide d’outils génétiques avancés, les scientifiques ont suivi les cellules avec un capteur spécial pour étudier l’activité des caspases, des enzymes qui se trouvent à l’intérieur des cellules et contribuent à la mort de la cellule. Les caspases agissent comme des ciseaux moléculaires, coupant précisément des protéines spécifiques afin que la cellule puisse se décomposer en toute sécurité.

Chez les mouches à fruits, la caspase Dronc aide normalement la cellule à se détruire elle-même lorsqu’elle est ancienne ou gravement endommagée.

Arama a déclaré que pendant de nombreuses années, les scientifiques pensaient qu’une fois les caspases activées, la cellule mourrait forcément. Mais l’équipe de Weizmann a constaté que ce n’était pas toujours le cas. Ils ont identifié des cellules dont les caspases s’activaient, mais le processus de mort s’arrêtait avant que la cellule ne soit détruite. Ils ont donné à ces cellules qui survivent au lieu de mourir le nom DARE.

« Nous avons découvert que dans les cellules DARE, la caspase avait activé la première étape du programme de mort, prête à tuer les cellules, mais que les cellules n’étaient pas mortes », souligne Arama.

Les scientifiques ont découvert qu’il en était ainsi parce qu’une protéine motrice spéciale, à l’intérieur des cellules DARE, s’était accrochée à la caspase et l’empêchait d’aller au bout du processus de mort. Ce qui permet aux cellules cancéreuses de survivre même pendant la radiothérapie ou la chimiothérapie, ont-ils conclu.

« Un grand nombre de cellules tumorales sont mortes des effets des radiations mais certaines d’entre elles ont été protégées par cette protéine motrice », explique Arama. « Il fallait tenter d’inhiber cette protéine. »

Les cellules qui ont survécu sans que les caspases ne soient activées ont été nommées cellules NARE.

Les cellules DARE et NARE utilisent donc des stratégies différentes pour survivre mais toutes deux jouent un rôle important dans la régénération tissulaire. Lorsque les chercheurs ont disséqué les larves un jour après l’irradiation, les cellules DARE s’étaient multipliées et travaillaient à la réparation des tissus.

Au bout de 48 heures, les cellules NARE s’étaient jointes à elles et le tissu était presque reconstitué.

« Nous avons remarqué que les cellules DARE émergeaient 24 heures après l’irradiation et que, dans les 24 heures suivantes, elles régénéraient totalement les tissus », poursuit Arama. « Nous avons été les premiers à les voir et les identifier, non seulement elles mais aussi leur descendance, que nous avons pu suivre. »

Les scientifiques ont également remarqué que les cellules NARE n’agissaient qu’en présence des cellules DARE, ce qui indique que la caspase Dronc pourrait non seulement jouer un rôle dans le déclenchement de la mort cellulaire programmée, mais aussi contenir une clé de régénération.

« C’est une étude très élégante et importante qui aide à mieux comprendre la façon dont les tissus peuvent guérir après une blessure », explique Steller.

La recherche a également été menée par les professeur Andreas Bergmann, de la faculté de médecine Chan de l’Université du Massachusetts, et Luis Alberto Baena-Lopez, du Severo Ochoa Molecular Biology Center en Espagne.

Les chercheurs sont désormais dans la phase d’identification et d’analyse fine des cellules DARE et NARE, « une par une », précise Arama, afin de pouvoir les comparer à d’autres, irradiées ou non. Ils espèrent parvenir à comprendre de quelle manière les cellules NARE résistent au stress radioactif, quels signaux font que les cellules DARE et NARE se multiplient autant et enfin à quel moment ces cellules savent quand cesser de se diviser.

« Il nous reste tellement de choses à apprendre », conclut Arama. « Il y a un grand écart entre les mouches Drosophiles et les mammifères, mais il y a clairement homologie – la même idée biologique chez différentes espèces. Nous sommes réellement ravis. »