États-Unis: Un nouvel espoir pour les enfants atteints par la maladie de Canavan

DAYTON, Ohio (Dayton Jewish Observer) — Dans une salle d’opération de l’hôpital pour enfants de Dayton, le mois dernier, Benny Landsman, quatre ans, fils d’une famille de Brooklyn, à New York, a bénéficié du tout premier essai clinique d’une thérapie génique expérimentale approuvée par la FDA dans le traitement de la maladie de Canavan.

Le docteur Robert Lober, neurochirurgien, a placé quatre cathétères dans des trous percés dans le crâne du petit garçon, jusqu’à un espace fluide situé dans les ventricules cérébrales. Lober a ensuite injecté à la main, dans le cadre de cette nouvelle thérapie, une substance contenant 370 milliards de génomes viraux.

A ses côtés lors de cette intervention, l’homme à la tête de ce protocole compassionnel, le docteur Christopher G. Janson, et Paola Leone, chercheuse expérimentée sur la maladie de Canavan, qui est aussi professeure de biologie cellulaire au sein de la Rowan University à Glassboro, dans le New Jersey, et qui est directrice du Centre de thérapie génique et cellulaire dans son université.

Cela fait plus de deux décennies que Leone et Janson tentent de mettre en place des essais cliniques pour traiter cette maladie – et celui-là est le plus récent en son genre.

Mais ce sont également les espoirs et la ténacité des parents de Benny – et d’une génération entière de parents dont les enfants sont atteints par la maladie de Canavan – qui ont aidé à le concrétiser.

Un an après la naissance de Benny, Jennie et Gary Landsman avaient eu un autre fils, Josh, qui aura quatre ans en juillet. Les parents ont découvert que leurs deux enfants étaient malades lorsque Josh avait deux ans.

La maladie de Canavan est un trouble neurologique handicapant et mortel qui entraîne une détérioration du cerveau causée par la présence d’un gène héréditaire défectueux. Ce gène entrave la capacité du corps à produire de la myéline, la substance protectrice blanche et isolante qui se trouve dans le cerveau.

Josh, à gauche, et Benny Landsman de Brooklyn, à New York, participent à un essai clinique pour traiter la maladie de Canavan. (Crédit : Rachel Abrams Photography/ via Dayton Jewish Observer)

Les enfants nés avec la maladie de Canavan survivent rarement au-delà de leur première décennie. Ils deviennent aveugles, paralysés, enclins à l’épilepsie. Il n’existe pas de traitement.

Maladie rare, la maladie de Canavan est le plus fréquemment diagnostiquée chez les Juifs d’origine ashkénaze (d’Europe de l’Est). Un Juif ashkénaze sur 40 est porteur de Canavan.

« Ils sont pleinement éveillés »

Ni Benny, ni Josh ne peuvent marcher ou parler. Josh réussit encore à se retourner. Benny est alimenté par un tube.

« Ce sont des enfants adorables, qui sourient, et ils ont chacun leur personnalité. Ils sont pleinement éveillés », explique Gary. « Mais ils n’ont pratiquement aucun contrôle de leurs membres, ils ne peuvent pas s’exprimer, ils ne peuvent pas se tenir assis ou même redresser la tête plus que quelques secondes, et encore ».

Benny et Josh parviennent à communiquer grâce à un dispositif qui suit les mouvements des yeux ; ils fixent par le regard une image affichée parmi d’autres sur un écran d’ordinateur pour permettre à leurs parents d’identifier ce dont ils ont besoin.

Jennie Landsman avait passé des tests génétiques avant d’accoucher de Michael, son fils né d’un premier mariage. Son médecin lui avait dit qu’elle n’était pas porteuse de maladie génétique et qu’elle n’avait aucune raison de s’inquiéter. Avec Michael, elle s’était montrée plutôt insouciante. Mais au moment où elle avait été enceinte de son deuxième, puis de son troisième fils, elle avait découvert que soit le test initial auquel elle avait été soumise avait été défectueux, soit son médecin s’était trompé.

Jennie et Gary Landsman avec leur fils Benny avant son opération à l’hôpital pour enfants de Dayton, le 8 avril 2021. (Autorisation : Famille Landsman/ via Dayton Jewish Observer)

« Quand nous avions appris que Jennie n’avait aucun gène marqueur, nous n’avions pas pensé que cette donnée pouvait être d’une telle importance », explique Gary en évoquant les réactions du couple face aux tests génétiques. « Nous n’avions sûrement pas pensé qu’elle devrait faire des tests supplémentaires et nous n’avions pas pensé que moi-même, je devrais m’y soumettre ».

Lors de la première rencontre du couple avec un généticien – un rendez-vous pris pour discuter du diagnostic qui venait de tomber concernant leurs deux enfants – il leur avait été déclaré qu’il n’y avait rien à faire pour les petits garçons, sinon s’occuper d’eux le mieux possible jusqu’à leur décès.

« Il nous a fallu environ un mois ou deux avant de pouvoir nous extraire du gouffre profond et obscur dans lequel nous avions chuté en apprenant la nouvelle », note Gary.

Jennie avait lu tout ce qui était possible sur la maladie de Canavan. Elle était entrée en lien sur internet avec d’autres familles frappées par le même malheur et elle était finalement entrée en contact avec Leone pendant l’automne 2017.

Ce n’est pas première fois que Leone mène des essais cliniques pour traiter la maladie de Canavan. En 1998 et en 2001, elle avait collaboré à des essais cliniques qui, cette fois, avaient visé les neurones. Janson, de son côté, avait collaboré au protocole qui avait été lancé en 2001. Et même si des améliorations avaient pu être constatées sur les patients – avec une diminution des risques de crise d’épilepsie – Leone et Janson avaient alors découvert qu’ils n’avaient pas pris pour cible les bonnes cellules.

Essais et tribulations

En 2017, Leone et Janson avaient développé une nouvelle thérapie génique utilisant un « vecteur viral adéno-associé recombinant ». Ce gène, produit en laboratoire, vise les cellules jouant un rôle déterminant dans le développement de la myéline.

Leone avait estimé qu’il faudrait une enveloppe totale d’un million de dollars pour permettre de sortir la thérapie génique des murs du laboratoire et pour l’amener au stade des essais cliniques.

Cette année-là, à Thanksgiving, le couple Landsman avait ouvert une cagnotte sur GoFundMe. Ils devaient collecter 1,5 million de dollars en l’espace de quelques semaines.

Leone et les parents des deux petits garçons avaient initialement prévu que les enfants bénéficieraient du nouvel essai clinique au mois d’avril 2018. Les exigences de la FDA, remises à jour, avaient finalement amené le coût du projet à plus de cinq millions de dollars. Les nouvelles règles devaient aussi retarder la procédure d’encore trois ans – un retard sur lequel la pandémie de coronavirus a eu aussi une influence.

Soutenu par l’expertise d’une autre maman qui avait déjà traversé une expérience similaire, le couple Landsman a réussi à collecter un financement complet grâce à plus de 18 personnes : Pas seulement pour Benny et Josh mais aussi pour les 24 autres petits malades qui prendront part aux essais et qui permettront de le mener à bien.

« Peut-être qu’en définitive, ça a été une bonne chose qu’on nous dise qu’il faudrait initialement six, sept mois et un million de dollars pour soigner nos enfants », s’exclame Gary. « On nous aurait dit dès le premier jour que nous devrions trouver cinq millions de dollars, qu’il faudrait trois ans et plus pour y arriver… Il est probable que ce montant et ce calendrier auraient été décourageants pour nous ».

Benny Landsman avec Paola Leone et le docteur Christopher G. Janson à l’hôpital pour enfants Dayton, le 8 avril 2021. (Autorisation : Famille Landsman/ via Dayton Jewish Observer)

Janson déclare que lui et Leone ont fait de leur mieux pour estimer le coût des essais. « Mais je suppose que nous avons été un peu naïfs concernant tous les changements qui interviennent actuellement dans les régulations et dans les exigences qui régulent ce type d’essais cliniques », commente Janson. « Il y a beaucoup de paperasse qu’il n’y avait pas auparavant ».

L’un des facteurs ayant entraîné un retard, en 2018, avait été un changement induit par une contamination dans des matériels d’essais génétiques, sans lien toutefois avec l’essai clinique qu’ils avaient eux-mêmes proposé.

Leone a demandé deux subventions aux Instituts nationaux de la santé entre 2018 et 2020, mais elle n’est pas parvenue à recueillir suffisamment de soutiens de la part des membres de la section d’étude des Instituts pour obtenir des fonds.

« La candidature à une subvention a eu peu d’effet auprès des membres des Instituts, principalement à cause de l’impact de l’essai clinique qui nous intéresse ici », dit Leone, qui a obtenu un doctorat en neurosciences à l’université de Padua.

Pour Janson, le rejet de la demande de subventions des Instituts s’est probablement partiellement fondé sur le fait que la maladie de Canavan est une maladie orpheline – ce qui implique que peu de personnes bénéficieront individuellement de l’amélioration de leur état grâce à la thérapie génique.

« Une importante partie du processus de financement des Instituts est consacrée à l’intérêt des sciences plutôt qu’aux applications pratiques », ajoute-t-il. « Cela peut paraître ironique mais c’est une réalité. Et la FDA, de son côté, ne soutient plus vraiment les protocoles compassionnels ».

Un impact plus large

Lober explique que même si la recherche, par le biais de cet essai clinique, se concentre sur une maladie très rare, ce type de thérapie peut être utilisée dans de nombreuses maladies qui touchent la myéline.

« Il y a beaucoup d’autres maladies que nous pouvons potentiellement aborder, voire traiter, sur la base des leçons que nous avons tirées de nos travaux », dit Lober. « Et cela signifie que cet essai n’est pas seulement porteur d’espoir pour ces enfants, mais aussi pour beaucoup de malades. Et c’est, je pense, ce qui est étonnant dans cet essai ».

Benny Landsman, 4 ans, est préparé pour être opéré à l’hôpital pour enfants Dayton, le 8 avril 2021. (Autorisation : Famille Landsman/ via Dayton Jewish Observer)

Si Leone et Janson avaient dû attendre le prochain cycle de distribution des subventions, ils n’auraient pu soigner les malades avant 2023 – suite au calendrier de 12 mois nécessaire pour la fabrication du médicament.

Benny, qui aura cinq ans à la fin du mois de juin, aurait été trop âgé pour participer aux essais cliniques après son anniversaire.

« Avec la manière dont nous avons défini le protocole, il y a une catégorie d’âge très spécifique avec laquelle nous pouvons travailler », indique Lober. « L’âge maximal est de cinq ans. »

Et sans la ténacité et la détermination du couple Landsman, l’essai clinique attendrait encore son financement.

Dix-huit patients figurent sur la liste d’attente pour l’essai clinique et dix doses de traitement ont jusqu’à présent été fabriquées. Une nouvelle série est en cours de fabrication.

On n’aurait jamais rien pu faire sans eux. Si tout va bien, on va pouvoir s’occuper d’un patient par mois après en avoir terminé avec le premier groupe de sûreté

Évoquant Jennie et Gary Landsman, « on n’aurait jamais rien pu faire sans eux », affirme Leone. « Si tout va bien, on va pouvoir s’occuper d’un patient par mois après en avoir terminé avec le premier groupe de sûreté – il est constitué de trois patients – jusqu’au mois de février 2022, et nous pourrons ensuite lancer une nouvelle série si nous avons le temps de produire le médicament ».

Le petit frère de Benny, Josh, doit bénéficier, début juin, du deuxième essai clinique. Gary précise que ce n’est pas encore officiel mais que les choses se présentent bien.

L’attente des résultats

Il est évidemment trop tôt pour connaître l’efficacité de cet essai clinique. Selon Leone, sa réussite se fondera sur sa capacité à améliorer le fonctionnement moteur de ces enfants.

« Nous espérons terminer cet essai en constatant des bénéfices de manière sûre et efficace dans environ trois ans », ajoute-t-elle.

Le recrutement des enfants atteints par la maladie de Canavan et âgés de trois à soixante mois continue à ce jour.

Tous les essais cliniques en Phase I et II ont lieu à l’hôpital pour enfants Dayton. Janson a déménagé à Dayton depuis Chicago il y a un et demi pour rejoindre l’Institut clinique des neurosciences.

« L’hôpital qui avait été initialement choisi n’était pas idéal pour de multiples raisons », estime Janson. Lober a intégré l’hôpital de Dayton il y a six ans. « Puis Rob est arrivé et c’est un homme fantastique », s’exclame-t-elle. « Nous n’avions pas, ici, de neurochirurgien pédiatrique et maintenant, nous en avons un, qui a été formé à Stanford, et qui nous permet aujourd’hui de faire tout ça. Le hasard fait bien les choses », continue-t-elle avec enthousiasme.

Benny Landsman, 4 ans, à l’hôpital pour enfants Dayton avant une intervention chirurgicale pour l’essai d’une toute nouvelle thérapie génique pour soigner la maladie de Canavan. (Autorisation : Famille Landsman/ via Dayton Jewish Observer)

« Je dois préciser que je suis allée à Yale [l’hôpital de New Haven], au CHOP PICU [hôpital pédiatrique de l’unité de soins intensifs pédiatrique de Philadelphie] et dans de nombreux autres, et je n’ai jamais rencontré quelqu’un qui travaille comme travaillent le docteur Lober et son équipe – en prenant en charge l’avant, le pendant et l’après », poursuit Leone.

Si l’essai s’avère bénéfique pour tous les patients et qu’il prouve sa sûreté lors de ses deux dernières phases, Leone indique qu’elle le fera approuver comme traitement dans les cas de maladie de Canavan.

« Si le produit passe jusqu’en Phase III, nous pourrons chercher d’autres sites où l’exploiter et, une fois qu’il sera approuvé par la FDA, puis par l’UE, il pourra être utilisé par tous les chirurgiens bien formés dans le monde entier », continue Leone.

Coup de pouce des amis

Pour Jennie et Gary, c’est une intervention divine qui a permis la réussite de la mise en place de l’essai clinique.

« Il y a eu une sorte d’effet boule de neige et nous n’avions réellement aucun plan, aucune capacité particulières », s’exclame Jennie.

Après le buzz entraîné par leur vidéo sur GoFundMe, pendant la collecte de la première enveloppe de 1,5 million de dollars, Jennie avait reçu un appel téléphonique de Jordana Holovach.

Deux ans plus tôt, le fils de Holovach, qui était alors âgé de 19 ans, avait succombé à la maladie de Canavan. Elle avait collecté de l’argent pour Leone pour concrétiser deux essais de thérapies géniques lancés par la chercheuse. Elle avait également fondé une organisation caritative en faveur des petits malades de Canavan et, dans ce cadre, elle était devenue une consultante prisée s’agissant des financements des maladies rares.

Jordana Holovach avec feu son fils, Jacob, mort de la maladie de Canavan à l’âge de 19 ans. (Autorisation : Jordana Holovach/ via Dayton Jewish Observer)

« Elle est entrée en contact avec moi, sortant de nulle part, et elle m’a simplement dit : ‘Je veux que vous sachiez que vous faites un travail formidable et que je suis là pour vous aider si vous avez besoin un jour de quelque chose’, » raconte Jennie en évoquant Holovach. « Et j’ai eu besoin d’elle un jour ».

Holovach a aidé le couple à établir un fonds, le Cure Canavan Fund 501(c)(3), pour les accompagner tout au long de leur initiative et pour venir en aide aux autres familles qui devaient collecter un financement pour les essais cliniques. Elle est aujourd’hui avocate des patients participant au protocole compassionnel.

Elle a tiré parti de la réussite initiale du couple, sur GoFundMe, en lui donnant une autre dimension et en la transformant en campagne vidéo sur les réseaux sociaux, une campagne qui s’est particulièrement focalisée sur les communautés juives du monde entier.

« Petit à petit, avec Jennie et Gary et avec d’autres familles de Russie, de Slovaquie, d’Italie, de Pologne, nous avons pu réussir la mission de terminer la fabrication de multiples doses, permettant aux parents de commencer les essais cliniques, » commente Leone.

Je me souviens d’avoir été ce parent : celui qui a pris connaissance du pire des diagnostics, celui qui s’est entendu dire qu’il n’y avait rien à faire, qu’il n’y avait rien d’autre… je n’ai pas envie d’être une spécialiste, je veux des traitements

« Je me souviens d’avoir été ce parent : celui qui a pris connaissance du pire des diagnostics, celui qui s’est entendu dire qu’il n’y avait rien à faire, qu’il n’y avait rien d’autre », déclare Holovach. « Je connais ce parcours. La plus grande partie du temps, je suis contactée par des groupes qui s’occupent de maladies rares, parce que c’est ce que j’ai moi-même vécu aux côtés de mon fils. Je n’ai pas envie d’être une spécialiste, je veux des traitements ».

Lorsque l’équipe a dû affronter des obstacles qui avaient reporté l’approbation du traitement par la FDA, Holovach était parvenue à obtenir un rendez-vous au siège de cette dernière pour le couple Landsman et les médecins qui s’occupaient de leurs enfants au mois d’avril 2019. Jennie et Gary étaient venus avec Benny et Josh.

« Nous avons amené les garçons parce que nous voulions qu’ils voient qu’il y avait deux enfants, bien réels, qui attendaient et qu’ils n’étaient pas seulement un numéro de dossier », note Jennie.

« Tous les projets ont besoin d’un administrateur, qui puisse accompagner tous les acteurs et heureusement, nous avons pu entrer en contact avec la FDA et obtenir, de leur côté, quelqu’un qui s’est occupé de nous. Jennie et moi avons régulièrement communiqué avec la FDA pour faire avancer les choses », indique Gary.

Nous gardons les yeux grands ouverts à travers à tout ça

Jennie et Gary se sont installés dans un Airbnb situé à une vingtaine de minutes de l’hôpital pédiatrique Dayton pour pouvoir être là pendant l’opération de Benny, au mois d’avril, et pendant tout le temps nécessaire à son rétablissement. Ils sont venus avec leurs autres enfants, Michael (11 ans), Evan (2 ans), et Racheli (6 mois), ainsi qu’avec deux aides-soignants qui peuvent les aider pour Benny et Josh.

Dans les premières semaines de grossesse de Jennie – qui était alors enceinte d’Evan et Racheli – il avait été confirmé au couple qu’aucun des deux enfants n’avait la maladie de Canavan.

L’intervention chirurgicale pratiquée sur Benny avait été prévue à Pessah. Ses parents s’étaient tournés vers le mouvement ‘Habad de la région du Greater Dayton et cela avait été sa codirectrice, Devorah Leah Mangel, qui avait préparé tous les dîners de la famille pendant les deux semaines et demi de leur séjour.

« Ils nous ont dit que ‘là, on s’occupe de vous. On ne veut pas que vous ayez à seulement réfléchir à quelque chose d’autre qu’à votre petit garçon’, et ils se sont assurés que nous aurions de beaux repas, remplis de beaucoup d’amour et de beaucoup d’attention », raconte Jennie, évoquant les membres de la communauté ‘Habad de Dayton.

En plus des visites de la sœur et des parents de Jennie (les parents de Gary vivent en Israël), le rabbin du couple, Etan Tokayer, du centre juif de Kingsway à Brooklyn, a fait le déplacement à Dayton le jour de l’opération.

Depuis, Jennie et Gary sont retournés à l’hôpital pour enfants pour une réunion de suivi, le 3 mai. Ils expliquent avoir été surpris par la rapidité du rétablissement de Benny.

La FDA a approuvé l’essai expérimental et elle le contrôlera pendant tout son déroulement. Mais dans la mesure où Benny a été le premier à en bénéficier, personne ne sait quand d’éventuelles améliorations de son état médical pourraient intervenir – s’il y en a.

« Ces améliorations pourraient avoir lieu d’ici trois, six à douze mois », commente Janson. « En réalité, nous n’avons aucune certitude exacte ».

« Il peut ne pas du tout y avoir de résultat, l’essai peut s’avérer être finalement préjudiciable pour nos enfants », note Gary. « Nous le savons pertinemment, c’est quelque chose dont nous avons parlé avec les représentants de la FDA : Nous gardons les yeux grands ouverts à travers tout ça ».

Parce que nous craignons Dieu, parce que nous adorons Dieu, nous pensons que Dieu est capable de tout. Alors nous n’avons vraiment aucune idée de ce que l’avenir nous réserve mais ce que nous savions, c’était qu’il était impossible de rester à ne rien faire

« Mais s’il y a une seule chance qu’il soit plus facile pour eux de communiquer, qu’il soit plus facile pour eux de déglutir ou d’avoir une certains mobilité – si c’est réellement possible – alors nous devons tout tenter. Parce que nous craignons Dieu, parce que nous adorons Dieu, nous pensons que Dieu est capable de tout. Nous n’avons vraiment aucune idée de ce que l’avenir nous réserve mais ce que nous savons avec certitude, c’est qu’il était impossible de rester à ne rien faire », poursuit Gary.

Aujourd’hui, le couple Landman ressent de l’espoir. Et aussi beaucoup de gratitude.

« Nous avons été bouleversés par la générosité des gens – et je ne parle pas seulement du soutien financier que nous avons obtenu, mais du chesed,« , dit Gary, utilisant le mot en hébreu signifiant la bonté. « Nous ne sommes pas tout à fait sûrs de la nature de la mission de notre existence. Mais nous savons que nous devons la transmettre. Nous devons absolument transmettre notre expérience. Nous le voulons, et elle nous a changés ».