Genoux fragiles, cerveau agile : une étude décrypte l’évolution génétique

« Nous observons sur les fossiles des squelettes atteints de pathologies osseuses, notamment d’arthrose, de dégénérescence de disques intervertébraux ou d’hernies discales, des phénomènes plutôt rares chez les autres grands singes, y compris ceux qui atteignent un âge avancé », explique le Dr David Gokhman, de l’Institut Weizmann des Sciences, qui a codirigé l’étude avec le Dr Fumitaka Inoue, de l’Université de Kyoto.

Le Dr Gokhman explique au Times of Israel, lors d’un entretien par Zoom, que si cette mutation évolutive « a rendu nos articulations moins efficaces pour absorber les chocs », elle a en revanche favorisé le développement du cerveau humain.

Grâce à des techniques génomiques avancées, l’équipe de recherche a conçu le tout premier atlas fonctionnel à l’échelle du génome complet, avec à la clef une cartographie complète des commutateurs génétiques propres à l’espèce humaine, et ce tout au long de l’évolution.

Cet atlas a permis aux scientifiques de découvrir un groupe de gènes responsables de la production de glycosaminoglycanes (GAG). Ces molécules de GAG relient l’amortissement du cartilage aux connexions neuronales au niveau du cerveau humain. Les résultats montrent qu’une diminution des GAG a doté les humains d’un cerveau flexible et à maturation lente, tout en rendant leur squelette plus fragile et vulnérable à l’arthrose.

L’étude a été publiée dans la prestigieuse revue Nature. Elle a été menée par les doctorants Nadav Mishol, du laboratoire du Dr Gokhman, et Yizhi Yan, du laboratoire du Dr Inoue, aux côtés d’une équipe de chercheurs du laboratoire du professeur Tomàs Marquès Bonet, à l’Institut de biologie évolutive de Barcelone.

Les scientifiques estiment que ces découvertes pourraient ouvrir de nouvelles voies prometteuses pour le traitement de pathologies articulaires fréquentes comme l’arthrose, une cause majeure d’invalidité qui altère la qualité de vie de centaines de millions de personnes de par le monde.

« Nous possédons un cerveau unique doté de capacités élevées », souligne M. Gokhman, « alors que notre squelette fragile subit une dégénérescence très rapide. »

« Nous avons énormément changé » au fil des millénaires

Selon M. Gokhman, les humains ont beaucoup évolué, contrairement aux grands singes.

Bien que les gorilles et les chimpanzés se soient séparés il y a huit millions d’années, « la composition des articulations des orangs-outans, des gorilles et des chimpanzés est restée pratiquement inchangée durant des millions d’années ».

« En revanche, nous ne ressemblons plus à nos ancêtres », note M. Gokhman. « Nous avons énormément changé, et nos données génétiques le prouvent. »

Les chercheurs ont prélevé des échantillons sur des articulations de grands singes et d’humains, constatant que « les humains ont bifurqué très rapidement, dégradant leurs articulations pour une raison donnée. Si l’on ne regarde que cet aspect, nous semblons appartenir à des organismes complètement différents. »

Les scientifiques soupçonnaient depuis longtemps que la différence entre les humains et leurs cousins primates se situait dans les régions non codantes de l’ADN, lesquelles contrôlent le moment et la manière dont des gènes spécifiques s’activent ou s’éteignent. Toutefois, les chercheurs s’étaient jusque-là montrés incapables d’identifier lesquelles de ces millions de variations génétiques façonnaient réellement les traits humains.

Décoder les lettres de l’ADN humain

Les scientifiques ont commencé par cartographier un demi-million de mutations ponctuelles qui distinguent l’ADN humain de celui des chimpanzés. La majorité de ces mutations avait peu voire pas d’effet sur la fonction du génome.

L’équipe a ensuite ciblé une petite fraction de mutations ayant modifié l’activité génique lors du développement du squelette humain.

« Le Dr Inoue a mis au point une méthode pour suivre toutes les lettres du génome humain qui diffèrent de celles des chimpanzés », explique M. Gokhman. « Auparavant, nous observions ces génomes comme une simple suite de lettres ; il a développé une technique capable de lire et mesurer l’effet réel de ces mutations. »

« Nous avons voulu identifier les changements génétiques les plus extrêmes qui nous séparent de nos plus proches parents », poursuit M. Gokhman. « Nous avons laissé le génome nous révéler l’existence de cette voie spécifique qui contrôle la composition de nos articulations. »

Cette modification suggérait précisément une baisse de la concentration en molécules de GAG.

Concevoir des cellules souches hybrides

L’équipe de recherche a également créé des cellules hybrides contenant à la fois des chromosomes humains et des chromosomes de grands singes, leur permettant de comparer directement le comportement de ces gènes dans un environnement cellulaire identique.

En utilisant cette méthode, développée par le Dr Gokhman lors de ses travaux postdoctoraux à l’Université Stanford puis perfectionnée à l’Institut Weizmann, les chercheurs ont suivi le génome humain et celui d’un autre grand singe au sein d’une même cellule, dans des conditions rigoureusement semblables.

Ces cellules souches hybrides se sont développées en cellules squelettiques, mettant en évidence les divergences entre l’Homme et le chimpanzé ou le gorille.

« Nous avons validé ces différences en prélevant des tissus primaires directement sur des grands singes, et en constatant que cette voie génétique était très limitée chez l’humain », précise M. Gokhman.

« C’est ce qui nous a conduits vers la voie des GAG. Ces molécules agissent comme des amortisseurs, et nos données ont montré qu’elles ont été fortement réduites dans le génome de l’Homme moderne. »

Le Dr Gokhman souligne que l’étude des fossiles enrichit la compréhension du squelette humain.

« Si nous voulons étudier le cerveau, le cœur ou le système digestif, le registre fossile ne nous apprend rien », explique-t-il. « Mais pour le squelette, nous disposons d’archives qui remontent à des millions d’années. Nous pouvons observer, pas à pas, le travail de l’évolution ainsi que les pathologies apparues au fil du temps. »

Il reconnaît toutefois que cette découverte est « très contre-intuitive ».

« L’évolution tend à nous optimiser pour la meilleure adaptation possible », rappelle-t-il. « Dès lors, si une nouvelle mutation fragilise le squelette et le rend plus sujet aux maladies, pourquoi s’est-elle répandue dans l’ensemble de la population ? »

Moins d’amortissement, mais plus de capacités cérébrales

Le Dr Gokhman explique que les mêmes molécules servant d’amortisseurs dans le cartilage articulaire interviennent également au niveau cérébral. Chez les primates, ces molécules rigidifient les connexions neurales, ce qui a pour effet d’ancrer rapidement les comportements instinctifs.

Les animaux dotés de connexions rigides mûrissent vite et cessent tôt d’apprendre de nouveaux concepts complexes.

« C’est pourquoi on n’apprend pas à un vieux singe à faire la grimace », plaisante-t-il.

Les humains possédant moins de molécules de GAG, leurs connexions neuronales restent malléables. Cette flexibilité, appelée neuro-plasticité, « nous permet de continuer d’apprendre jusqu’à un âge avancé, ce qui est un avantage considérable ».

« Cette étude propose une approche novatrice pour démêler les mécanismes moléculaires qui régissent l’évolution du squelette humain, notamment par l’usage de cultures cellulaires ingéniées et par l’analyse des variations de GAG entre espèces », commente la docteure Genevieve Housman, responsable du groupe de recherche en génomique du squelette à l’Institut Max Planck d’anthropologie évolutionniste de Leipzig, qui n’a pas participé à ces travaux.

Selon la chercheuse, c’est en évaluant le comportement de ces commutateurs génétiques face aux contraintes physiques réelles que l’on « comprendra mieux pourquoi certaines personnes développent des douleurs articulaires en vieillissant, et comment le corps de nos ancêtres s’est adapté au fil de l’évolution ».

Interrogé sur l’origine de sa passion pour la science, le Dr Gokhman confie : « C’est amusant, car j’ai retrouvé une lettre que j’avais écrite à mon grand-père. »

« Je lui racontais que nous venions d’étudier l’évolution à l’école et que cela avait été le cours le plus passionnant de toute ma vie », se remémore-t-il. « J’avais 11 ans. La réponse est donc oui, j’ai toujours été passionné. »