Des chercheurs israéliens identifient un gène « polyvalent » qui régule l’humeur et le métabolisme chez la souris

Les scientifiques de l’Institut Weizmann des sciences ont ainsi démontré que la désactivation du gène Orthopedia (Otp) chez des souris mâles adultes réduisait considérablement leur capacité à gérer le stress, tout en perturbant leur fonction thyroïdienne et l’équilibre de leur métabolisme.

« Otp ne signifie pas ‘one-time password’ [mot de passe à usage unique] », a ironisé le Dr Yael Kuperman, de l’Institut Weizmann des sciences, lors d’une conférence conjointe avec son collaborateur, le professeur Gil Levkowitz, organisée via Zoom pour le Times of Israel.

Selon les chercheurs, la désactivation du gène Otp chez des souris adultes n’a pas simplement altéré une seule hormone. Au contraire, elle a provoqué des perturbations généralisées de la santé émotionnelle et physique des animaux.

L’étude, publiée dans Endocrinology, explique en détail comment l’équipe a utilisé des outils génétiques sophistiqués pour désactiver de manière sélective le gène Otp chez les souris, provoquant une hausse de leur taux de cholestérol, de leur glycémie et de leur métabolisme global, ainsi qu’un sentiment de dépression et d’impuissance.

« Le gène Otp est polyvalent : il régule les activités physiologiques quotidiennes essentielles à notre bien-être », a expliqué Levkowitz. « Ce gène est lié aux réactions de survie, telles que l’alimentation, l’hydratation, les comportements sociaux, la reproduction et la gestion du stress. »

Ces conclusions pourraient ouvrir la voie à des traitements plus précis, ciblant les symptômes spécifiques de l’anxiété, du stress et des troubles métaboliques.

Les difficultés liées au décryptage du gène Otp

Si l’on sait déjà que le gène Otp contribue à la formation du cerveau embryonnaire, sa fonction chez les mammifères adultes n’a pas encore été étudiée, pour la simple raison que les souris nées sans ce gène Otp sont incapables de survivre au-delà de la petite enfance. Les chercheurs n’avaient donc aucun moyen d’étudier le fonctionnement de ce gène à l’âge adulte.

Quelque 70 % des gènes humains se retrouvent chez le poisson-zèbre. C’est pour cette raison que Levkowitz a mené des recherches sur le gène Otp chez ces petits poissons d’eau douce il y a environ dix ans.

Le poisson-zèbre possède deux versions du gène Otp dont les fonctions se chevauchent. Il peut donc survivre même lorsqu’un des deux gènes est inactivé.

L’équipe de recherche a ensuite démontré que la suppression de l’un de ces gènes Otp au cours du développement cérébral engendrait un effet permanent, rendant le poisson incapable de mettre en place des réponses appropriées au stress à l’âge adulte.

Les scientifiques ont également constaté que la protéine produite par le gène Otp était toujours présente dans le cerveau du poisson adulte, signe que le gène reste actif après la formation du cerveau.

Cependant, a déclaré Kuperman, « l’écart entre les poissons et les humains est considérable ».

Dans le cadre de cette étude, l’équipe s’est concentrée sur le gène Otp chez les mammifères, et plus particulièrement sur son rôle dans l’hypothalamus, siège cérébral des fonctions vitales fondamentales telles que la faim et la réponse au stress. En libérant des messagers chimiques qui circulent entre le cerveau et le corps, cette région assure l’équilibre interne de l’organisme.

Pour étudier sa fonction à l’âge adulte, les chercheurs ont mis au point un modèle murin spécialisé. Une fois les souris arrivées leur pleine maturité et leur cerveau complètement développé, l’équipe leur a administré un médicament conçu pour désactiver sélectivement le gène Otp.

Les souris ont réagi « très rapidement » à l’absence d’Otp, a déclaré Kuperman. « Leur production de corticostérone, une authentique hormone du stress, a augmenté, et elles se sont mises à manifester un comportement de type dépressif. »

Leur résilience a disparu, a ajouté Levkowitz.

Les souris sont normalement capables de flotter et de nager dans l’eau, a-t-il poursuivi, « et quand on les installe dans un petit bassin, les souris normales tentent d’escalader les parois pour en sortir. Mais en l’absence du gène Otp, elles ont abandonné ».

Elles ne se sont pas débattues, et n’ont pas fait de grands mouvements, a-t-il précisé.

« C’était comme si les souris éprouvaient un sentiment d’impuissance », a-t-il indiqué. « C’était surprenant. »

Les souris se comportaient de la même manière que certains humains dépressifs qui ne tentent pas de sortir d’une situation inconfortable, a-t-il ajouté.

Les souris ont certes mangé des quantités normales de nourriture et conservé un poids corporel global similaire à celui du groupe témoin, mais leurs troubles internes sont rapidement devenus évidents.

Elles ont accumulé un pourcentage de graisse corporelle plus élevé, présenté une réponse affaiblie aux signaux naturels de la faim, et leur taux de cholestérol a fortement augmenté.

« Dans notre modèle, les souris ne souffraient pas d’obésité », a déclaré Kuperman. « Elles n’ont pas mangé davantage, mais elles ont accumulé un pourcentage de graisse corporelle plus élevé. »

Les chercheurs ont observé une chute des taux d’hormones thyroïdiennes chez les souris – un phénomène qui a affecté leur métabolisme, leur équilibre énergétique et la chimie de leur cerveau.

« Lorsque l’Otp disparaît, on observe également des troubles thyroïdiens, associés à une sensibilité accrue au stress et à la dépression », a expliqué Levkowitz.

Chez l’être humain, a-t-il poursuivi, la dépression ou l’anxiété peuvent sembler d’ordre purement psychologique ; mais dans certains cas, ce qui apparaît comme un trouble de santé mentale peut en réalité être dû à un déséquilibre thyroïdien d’origine physiologique.

« Les résultats ont montré qu’une molécule, que nous considérions autrefois comme un simple régulateur du développement, était en réalité un régulateur majeur de l’équilibre physiologique tout au long de la vie », a souligné Levkowitz. « Elle ne se contente pas de construire le système ; elle veille à son bon fonctionnement. »

C’est pour cette raison, a-t-il fait valoir, que « nous avons besoin de davantage de recherche fondamentale, afin d’appréhender l’ensemble des liens ».

De futures études devront être menées sur des souris femelles

Les modèles ont été testés sur des souris mâles, a indiqué Kuperman. De futures études devront désormais être menées sur des souris femelles.

« Ce travail est indispensable, faute de quoi on risquerait de mettre au point des traitement destinés aux hommes, mais dont l’action sur les femmes pourrait être différente », a estimé Levkowitz.

« On savait déjà que la protéine Otp jouait un rôle clé dans le développement du cerveau embryonnaire », a indiqué le professeur Danny Ben-Zvi, de l’Université hébraïque de Jérusalem, au Times of Israel.

Ben-Zvi n’a pas participé à cette étude.

« Grâce à une ingénierie génétique innovante, les auteurs ont démontré qu’elle continue de jouer un rôle important à l’âge adulte également, en ce qu’elle régule les réponses au stress et le métabolisme global », a ajouté le professeur Ben-Zvi.

Il a souligné l’importance de bien comprendre les mécanismes moléculaires qui régissent le métabolisme humain et les réponses au stress.

« C’est sur cette base que l’on pourra identifier de nouvelles méthodes pour aider les patients souffrant d’anxiété et de troubles métaboliques », a assuré le professeur Ben-Zvi.