Les parasites porteurs du paludisme piratent l’ARN pour tromper le système immunitaire – étude israélienne

Propagé par les moustiques, le paludisme infecte 1 000 enfants chaque jour et en tue 500 000 chaque année, surtout en Amérique du Sud et dans l’Afrique subsaharienne.

À l’issue d’une étude pionnière publiée en début d’année dans la revue Cell Reports, l’équipe de l’Institut Weizmann des sciences de Rehovot a découvert que les parasites vecteurs du paludisme envoyaient un peu de leur propre ARN messager pour pirater le noyau des cellules et détourner son activité afin de désactiver toute réponse immunitaire.

La clé de cette étude, qui fait partie des nombreux projets retardés par de tirs de missiles iraniens qui, en juin dernier, ont détruit plusieurs laboratoires liés au département des sciences biomoléculaires, est l’identification de l’ARN parasite à l’intérieur de la cellule, où il n’a normalement rien à faire.

« Jusque-là, personne n’avait détecté grâce au microscope un niveau aussi faible d’ARN messager (ARNm) du parasite dans le noyau des cellules immunitaires », explique au Times of Israel la professeure Neta Regev-Rudzki, l’une des chercheuses principales. « C’est inédit. »

Leurs résultats pointent donc dans une nouvelle direction pour développer des médicaments anti-paludiques, ajoute Regev-Rudzki, notamment des thérapies conçues pour empêcher les ARN paludiques de prendre le dessus sur le système immunitaire de l’hôte.

Selon Amy Buck, qui est professeure d’ARN et de biologie des infections à l’Université d’Édimbourg et n’a pas participé à cette étude, il se pourrait qu’elle ait des applications au-delà du paludisme.

« C’est passionnant, parce que cela explique la manière dont le paludisme échappe au système immunitaire de son hôte », explique Buck en ajoutant que cela « permet de mieux connaitre de quelle manière et à quel endroit les ARN importés peuvent fonctionner, ce qui pourrait servir pour bien d’autres maladies humaines. »

En mission contre le paludisme

Le paludisme est causé par des parasites portés par les moustiques femelles qui se contaminent en piquant une personne atteinte de la maladie.

Chaque année dans le monde, des millions de personnes sont infectées par le paludisme. La plupart des cas se trouvent en Afrique subsaharienne et en Amérique du Sud. Plus de 500 000 personnes meurent chaque année de cette maladie, alors même qu’il existe des anti-paludiques capables de traiter cette maladie, surtout avant les complications. Mais ces médicaments perdent leur efficacité à mesure que les parasites développent une forme de résistance.

« Nous devons trouver le moyen de mettre un terme à cette maladie et à toute cette souffrance », confie Regev-Rudzki, qui rappelle qu’il n’existe pas de vaccin efficace contre les parasites du paludisme.

« J’ai le sentiment que c’est ma mission. »

Les premiers symptômes sont des frissons et de la fièvre. Non traité, le paludisme provoque une destruction rapide des globules rouges, puis une défaillance du système viscéral et des lésions cérébrales. Le parasite est capable, en très peu de temps, d’entraîner des complications fatales, dont une insuffisance respiratoire.

Il y a de cela plus de dix ans, Regev-Rudzki a découvert que le parasite du paludisme Plasmodium falciparum envahissait les globules rouges humains tout en envoyant des vésicules — de minuscules sacs membraneux remplis d’ARN — pour communiquer avec d’autres parasites à l’intérieur d’autres globules rouges.

« Cette étude rejette l’idée selon laquelle les parasites se font concurrence », affirme-t-elle. « Nous avons découvert que ce n’était pas nécessairement le cas. À certains stades, ils se coordonnent et travaillent en équipe. »

« Ce parasite est une sorte de génie, car il n’a qu’une seule cellule », ajoute-t-elle.

L’étude, dirigée par la Dre Paula Abou Karam, visait à déterminer quels autres outils utilisent les parasites pour survivre dans le corps humain. Y ont également contribué des scientifiques de l’Université hébraïque de Jérusalem, du Technion de Haifa et de l’Université de Tel Aviv.

« Nous avons découvert que les parasites utilisaient ces vésicules non seulement pour communiquer entre eux, mais aussi pour manipuler les cellules immunitaires humaines en délivrant des messages trompeurs », souligne Regev-Rudzki.

La chercheuse ajoute que son équipe a été surprise de découvrir que les molécules d’ARN s’étaient infiltrées dans le noyau hautement protégé des cellules immunitaires.

« Ce noyau est très protégé », explique-t-elle. « C’est un peu le cerveau de la cellule, donc il y a beaucoup de gardiens. On a eu du mal à croire que les ARN parasites se trouvaient à l’intérieur du noyau immunitaire humain. Il nous a fallu recueillir des preuves. »

La chasse à l’ARN

Au début, la tâche semblait quasi-impossible car les niveaux d’ARN parasite étaient très faibles, ce qui les rendait très difficiles à détecter.

Mais Abou Karam, qui était alors doctorante, a refusé d’abandonner et continué à chercher des marqueurs de l’ARNm parasitaire dans un type de cellule immunitaire appelée monocyte.

« Paula a dû changer plusieurs fois de méthode de microscopie », souligne Regev-Rudzki. « Elle a insisté pendant plus d’un an et demi jusqu’à réussir à détecter les molécules d’ARN. »

Abou Karam explique au Times of Israel qu’elle est parvenue à détecter l’ARNm, une tâche « très difficile », grâce à une sonde fluorescente – une sorte de surligneur pour microscope – utilisée avec un colorant fluorescent.

« Chaque fois qu’une molécule d’ARNm du paludisme franchissait la membrane du noyau, elle formait un point rouge », explique-t-elle. « Après quoi nous avons pris des photos avec un microscope focal spécial et procédé aux analyses. »

À ce moment-là, les scientifiques ne comprenaient toujours pas de quelle manière les ARN étrangers pénétraient dans les cellules humaines, raison pour laquelle ils se sont rapprochés du Dr Zeev Melamed, de l’Université hébraïque de Jérusalem, spécialiste de l’ARN.

Grâce à lui, l’équipe a découvert qu’une fois que l’ARNm du parasite atteignait le noyau, il se connectait à deux protéines humaines spécifiques, ACIN1 et PNN. Ces protéines servent à transformer des messages en instructions qui activent le système immunitaire pour lutter contre les infections.

Or, l’ARNm des parasites détourne le réseau de communication du système immunitaire pour le brouiller, ce qui déclenche une réponse défensive, ont constaté les chercheurs, mais qui envoie les cellules immunitaires vers les monocytes et non vers les globules rouges colonisés par les parasites.

Abou Karam explique que peu de temps après la fin de cette étude, les chercheurs avaient soumis leur étude en vue de sa publication et prévu quelques expériences pour apporter des correctifs. C’était sans compter sur le missile balistique iranien qui s’est écrasé sur l’Institut Weizmann en juin dernier.

Le laboratoire de l’équipe n’a pas été touché mais le matériel qu’elle utilisait, qui provenait d’autres laboratoires, a été détruit.

« Un grand nombre d’installations de l’institut ont été détruites. Ce qui nous a empêchés de mener nos recherches comme prévu initialement », précise-t-elle.

Abou Karam, qui est née au Liban, sait bien ce qu’est un conflit.

Son père, qui était membre de l’Armée du Sud-Liban soutenue par Israël, a combattu le Hezbollah et d’autres groupes terroristes avant le retrait de Tsahal du Liban en 2000. Sa famille a fait partie des quelques dizaines qui ont fuit en Israël : ils ont obtenu la nationalité israélienne suite au retrait. Elle avait 8 ans.

« C’était assez difficile, mais nous nous sommes progressivement adaptés », confie Abou Karam.

Il a fallu faire preuve des mêmes facultés d’adaptation après le tir de missile.

« Nous avons dû réfléchir rapidement et faire preuve de créativité », ajoute-t-elle.

Selon Regev-Rudzki, l’équipe a tenu à continuer de façon à ne pas laisser gagner ceux qui avaient tiré sur un institut qui travaille à sauver des vies.

« Nous ne savions qu’une chose, qu’il nous fallait continuer. Sinon, ils auraient gagné », conclut-elle.

« Nous devons nous en tenir à la science. Nous répétons sans cesse que dans la science, il n’y a pas de frontières. La science est un pont, et nous devons continuer à travailler dans notre laboratoire, sur nos recherches. Nous ne les laisserons pas nous arrêter. »