Une étude israélienne sur le cancer révèle comment les mutations endommagent l’ADN

L’étude, évaluée par des pairs et menée par une équipe de recherche de l’Institut Weizmann des sciences, a montré que lorsque les brins d’ADN sont endommagés, la capacité d’une enzyme à réparer la zone lésée dépend fortement de la forme et de la structure de l’ADN, qui peuvent soit attirer les enzymes de réparation, soit les empêcher physiquement d’agir.

« L’environnement physique immédiat de la lésion de l’ADN peut fortement influencer la manière dont celle-ci est réparée », a expliqué au Times of Israel le Dr Ariel Afek, de l’Institut Weizmann, qui a supervisé ces travaux.

« Selon la manière dont l’ADN se courbe ou se tord, l’efficacité de la réparation peut varier d’un facteur cent. »

Noga Levy a dirigé ces travaux au sein du laboratoire d’Afek à l’Institut Weizmann, en collaboration avec d’autres chercheurs de l’institut, ainsi qu’avec le Pr Brian P. Weiser et d’autres scientifiques de l’université Rowan, dans le New Jersey.

Les conclusions des scientifiques, publiées en juillet dans Nature Communications, s’appuient sur des micropuces d’ADN spécialisées, mises au point par l’équipe, pour tester simultanément des milliers de séquences.

Les chercheurs ont combiné leurs résultats expérimentaux à des simulations informatiques modélisant les interactions atomiques et utilisé des algorithmes génomiques pour les confronter à des bases de données sur les cancers humains.

« Certains chercheurs s’intéressent aux mutations chez les patients atteints de cancer », a déclaré Afek.

« Mais nous avons voulu remonter à la source et examiner le processus qui a effectivement déclenché la mutation au niveau atomique il y a très longtemps, afin de vraiment comprendre le mécanisme et les causes moléculaires. »

Selon Afek, ces découvertes pourraient à terme permettre aux scientifiques d’adapter les enzymes de réparation et de mettre au point des thérapies ciblées contre les maladies liées à des altérations génétiques, notamment le cancer et les maladies neurodégénératives.

« Pourquoi des agents nocifs comme les rayons UV ou l’oxydation due à l’air endommagent-ils certaines régions du génome plus que d’autres, et pourquoi les enzymes de réparation ne parviennent-elles pas à réparer les lésions à certains endroits ? », s’est interrogé Afek.

« Les mutations sont au cœur de nombreuses maladies génétiques, et nous essayons de comprendre les mécanismes fondamentaux qui déterminent leur apparition. »

La courbure de l’ADN

Les êtres humains sont tous complexes et uniques, mais comme tout être vivant sur Terre, notre ADN est constitué à partir de seulement quatre briques chimiques fondamentales – A, T, C et G –, qui s’associent selon différentes séquences pour former un code génétique comptant des milliards de lettres.

Le Projet génome humain a achevé en 2022 la cartographie complète du patrimoine génétique humain. Depuis lors, les scientifiques s’efforcent de comprendre comment des enzymes spécialisées corrigent le code génétique lorsque l’ADN est endommagé.

Si les enzymes de réparation ne corrigent pas ces lésions, celles-ci peuvent donner lieu à des mutations permanentes, susceptibles de provoquer des maladies telles que le cancer. Afek et ses collègues ont cherché à comprendre pourquoi certaines lésions sont réparées et d’autres non, et si l’environnement immédiat de la zone endommagée jouait un rôle dans ce processus.

« On a longtemps pensé qu’en de lésion, ce qui l’entoure n’avait guère d’importance et que la base la plus proche n’avait qu’un effet minime », a-t-il expliqué.

L’équipe d’Afek s’est attachée à isoler les premières étapes du processus afin de le comprendre.

Les scientifiques ont émis l’hypothèse que les enzymes de réparation prennent en compte les cinq bases précédant la base endommagée et les cinq suivantes. Ils soupçonnaient également que ces séquences plus larges déterminaient la structure physique et la charge électrique de l’ADN, influençant directement la capacité de l’enzyme à réparer la partie endommagée.

« En général, lorsqu’une cellule est exposée à un agent nocif, une région du génome peut être endommagée plutôt qu’une autre », a expliqué Afek.

« C’est très difficile à contrôler, mais, en laboratoire, nous avons créé des millions de séquences d’ADN différentes en plaçant toujours la lésion au même endroit. »

Cela a permis aux scientifiques de suivre l’activité des enzymes de réparation en fonction des séquences environnantes.

« Pour la première fois, nous avons pu caractériser toutes les préférences des enzymes de réparation et commencer à comprendre ce qui régit l’efficacité de la liaison et de la réparation ainsi que ce qui conduit à des mutations », a ajouté Afek.

Des chercheurs de l’université Rowan, dans le New Jersey, ont ensuite utilisé des outils avancés de modélisation moléculaire pour réaliser des simulations atomiques en 3D de ces interactions.

Les simulations ont montré que lorsque la mutation courbait et rétrécissait l’ADN, une charge électrique négative se concentrait au niveau de la courbure.

Lorsque l’enzyme est fortement attirée par cette charge électrique – à l’instar des pôles opposés d’un aimant –, elle a davantage de chances de réparer efficacement les dommages.

En revanche, si les séquences environnantes donnent à l’ADN une forme plus plate et dépourvue de charge négative, l’enzyme risque davantage de laisser la mutation sans réparation.

Les scientifiques ont également marqué les enzymes et les brins d’ADN à l’aide de marqueurs fluorescents microscopiques, afin de mesurer la rapidité de fixation des enzymes de réparation sur l’ADN endommagé.

À l’aide de scanners optiques à haute résolution, les chercheurs ont pu observer la structure en 3D et comprendre comment les différentes formes influençaient les enzymes de réparation.

« Un impact durable »

L’équipe d’Afek a recoupé ses résultats de laboratoire avec des bases de données issues de cas réels, tels que le Cancer Genome Atlas. Elle a découvert que les séquences précises qui entravaient l’action des enzymes de réparation en laboratoire correspondaient exactement aux foyers de mutations observés dans les tumeurs humaines. Ces résultats tendent à montrer que les préférences d’une enzyme pour certaines séquences permettent de prédire les zones où les mutations génétiques s’accumulent dans les maladies humaines.

Le Pr Bennett Van Houten, du département de pharmacologie et de biologie chimique de l’université de Pittsburgh, a déclaré au Times of Israel que cette découverte « aura un impact durable sur le domaine ».

« En révélant que le code génétique environnant modifie la structure physique de l’ADN et influe ainsi directement sur la capacité de ces enzymes à reconnaître et à réparer les lésions, ces résultats permettent de mieux comprendre pourquoi certaines séquences présentent des taux de mutation particulièrement élevés dans les cellules tumorales », a expliqué Van Houten, qui n’a pas participé à l’étude.

Cette avancée devrait aider les scientifiques à comprendre pourquoi certaines mutations persistent, mais il reste encore un long chemin à parcourir avant que ces résultats puissent se traduire par des progrès concrets en matière de nouvelles thérapies, a noté Afek.

« Cette recherche a permis de résoudre une partie du casse-tête, mais il reste encore tant de choses à découvrir. Ce n’est que la partie émergée de l’iceberg », a-t-il déclaré.

« Il reste encore beaucoup à faire pour comprendre les nombreux autres facteurs qui influencent les mutations et la réparation dans notre organisme. »