Deux Israéliens font naître l’espoir d’une détection précoce de l’Alzheimer

TORONTO — Eliav Shaked et Roy Kirshon, deux ingénieurs biomédicaux israéliens expatriés au Canada, sont encore jeunes mais l’une des calamités du vieillissement – la maladie d’Alzheimer – tient pourtant une place déterminante dans leur existence.

Partenaires dans une start-up d’imagerie médicale basée sur l’intelligence artificielle à Toronto – leur firme s’appelle RetiSpec – ils ont développé un nouvel outil de détection précoce de la maladie, qui est à l’origine de la plus grande partie des démences chez les personnes âgées.

Ces dernières années, l’Organisation mondiale de la santé a signalé que le fléau croissant des troubles neurodégénératifs (ils sont majoritairement attribués à la maladie d’Alzheimer) avait pris la forme d’une épidémie globale. En lien, en partie, avec une population vieillissante : environ 47 millions de personnes dans le monde, selon les estimations, souffriraient d’Alzheimer ou de maladies associées.

« Le problème, aujourd’hui, c’est le moment où on diagnostique Alzheimer », explique Shaked, 37 ans, au cours d’un entretien récent que lui et Kirshon ont accordé au Times of Israel à la terrasse d’un café de Toronto. « Lorsque le diagnostic est fait, il y a déjà un processus neurodégénératif qui affecte la manière dont la personne réfléchit et raisonne, un processus qui s’est amorcé suite à un changement pathologique dans le cerveau qui a commencé dix ou vingt ans avant l’apparition des symptômes cliniques ».

Trouble irréversible et progressif sans traitement connu, la maladie d’Alzheimer est l’une des premières causes de décès des adultes âgés de 65 ans et plus aux Etats-Unis. Au cours des vingt dernières années, le nombre de morts provoquées par la maladie a augmenté beaucoup plus vite que celui des décès entraînés par d’autres causes majeures.

Elle touche aujourd’hui six millions d’Américains, un chiffre qui devrait atteindre les 14 millions d’ici 2050. L’Association d’Alzheimer en Israël a fait savoir, pour sa part, qu’environ 150 000 Israéliens en souffraient – au Canada, ils sont actuellement presque 600 000.

Compte-tenu de la mortalité croissante entraînée par Alzheimer et du fardeau économique et social lourd que représentent les soins apportés à des millions de personnes, la maladie occupe une place importante dans les priorités de la société. C’est ce qui a renforcé l’intérêt à l’égard de RetiSpec – et augmenté les soutiens apportés à l’entreprise – lorsque la firme s’est donné pour objectif de remplacer les procédures actuelles de diagnostic de la maladie, qui sont coûteuses et peu pratiques.

Et l’outil de diagnostic de RetiSpec, qui s’appelle RS1, fournit en effet une alternative bien plus simple et bien moins onéreuse à l’inconfort et au désagrément que représentent les pratiques actuelles – une ponction lombaire ou un PET-Scan, une tomographie par émission de positons – pour une détection précoce d’Alzheimer. Et il fait naître l’espoir qu’il contribuera à développer des traitements plus efficaces et qu’il pourra, en fin de compte, prévenir la maladie.

Le chef des opérations de RetiSpec Roy Kirshon, à gauche, et le directeur-général Eliav Shaked. (Crédit : Robert Sarner/ Times of Israel)

« Au moment où un diagnostic d’Alzheimer est posé, aujourd’hui, c’est déjà bien trop tard », dit Shaked. « Le mal est déjà là. C’est la réalité que doivent affronter les médecins et les neurologues. Si la COVID-19 nous a apporté un enseignement, c’est que des diagnostics précis et précoces sont déterminants dans l’évaluation des cas épidémiologiques et dans les thérapies de soutien qui suivront ».

Si la COVID-19 nous a apporté un enseignement, c’est que des diagnostics précis et précoces sont déterminants

La docteure Sharon Cohen, une neurologue spécialisée dans le comportement et dans les maladies cognitives et de la mémoire, qui est une experte dans la recherche et dans les soins cliniques à apporter aux malades d’Alzheimer, partage le même point de vue. Directrice médicale du programme de la mémoire de Toronto, une structure médicale créée en 1996 pour prendre en charge les diagnostics et les traitements des malades d’Alzheimer et autres troubles associés, elle est la principale chercheuse à intervenir dans une étude de validation de la technologie de RetiSpec qui est actuellement en cours d’élaboration.

« Le diagnostic précoce est important », affirme Cohen, « même si certaines personnes disent : ‘Pourquoi diagnostiquer si tôt et prolonger ces moments où un individu doit vivre avec une mauvaise nouvelle ?’. Mais nous envisageons les choses de manière différente. Il y a beaucoup à faire quand on peut poser un diagnostic précoce. »

« Cela aide à préparer des soins appropriés, à pouvoir améliorer la qualité de vie et le soutien apportés aux patients et à leurs familles. Et cela aide aussi à faciliter la recherche pour définir un traitement, voire trouver un remède », s’exclame-t-elle.

Le processus est enclenché

Dernière bonne nouvelle pour leur entreprise, Shaked et Kirshon ont signé un accord de partenariat, au mois d’octobre, avec la Gentex Corporation, une grosse firme électronique hi-tech basée aux Etats-Unis pour réaliser, fabriquer et commercialiser le RS1, qui utilise l’imagerie rétinienne pour explorer l’arrière de l’œil en tant que petite fenêtre ouverte sur le cerveau.

C’est le plus récent d’une série de développements de bon augure pour RetiSpec. Au mois de novembre dernier, l’entreprise avait gagné le concours annuel « Pitch To Heal » d’iGan Partners, qui lui a permis de bénéficier d’un investissement de 250 000 dollars d’iGan. Le mois précédent, l’entreprise avait reçu un prix de la part d’une fondation, la Alzheimer’s Drug Discovery, pour accélérer la commercialisation de la technologie d’imagerie rétinienne de la compagnie. Soutenu notamment par Bill Gates et Jeff Bezos, le prix de 500 000 incluait un investissement direct dans la firme.

En 2019, l’Ontario Bioscience Innovation Organization avait choisi RetiSpec comme l’une des firmes de sciences médicales à haut potentiel à intégrer dans son Programme de conseil d’accès au capital.

RetiSpec a aussi reçu des financements de l’Institut du cerveau de l’Ontario et du Centre pour l’innovation de la santé neurologique et du vieillissement, deux organismes dont les sièges respectifs sont à Toronto. Récemment, Shaked et Kirshon ont terminé – avec succès – une seconde campagne de collecte de fonds auprès d’investisseurs canadiens et israéliens.

L’outil de diagnostic RS1 de RetiSpec. (Autorisation : RetiSpec)

« L’outil de diagnostic que nous avons développé n’est pas invasif, il est rapide, prêt à être utilisé et permet aussi à l’utilisateur, au technicien, d’avoir immédiatement les résultats », explique Shaked, qui a passé sa licence et sa maîtrise en biogénie à l’université de Tel Aviv et qui se passionne depuis longtemps pour le cerveau humain. « Nous nous sommes beaucoup focalisés sur la nécessité de garantir que le dispositif serait facile d’utilisation, et qu’il saurait répondre à tous les besoins possibles du point de vue clinique, de manière à ce qu’il soit véritablement utile ».

Le RS1 de RetiSpec est constitué d’une caméra rétinienne hyperspectrale et d’un logiciel rattaché qui s’appuie notamment sur l’intelligence artificielle. Il analyse la manière dont la lumière se reflète à l’arrière de l’œil pour identifier des fragments de protéines amyloïdes nuisibles et autres éléments indicateurs d’une maladie d’Alzheimer, même bien avant que la personne ne présente des symptômes. Ce dispositif s’appuie sur une technologie qui a été développée par Robert Vince and Swati More à l’université du Minnesota.

En contraste avec les options de diagnostic actuelles, le RS1 offre un dépistage de biomarqueurs indolore et plus accessible en dix minutes seulement. Il pourra être utilisé dans les bureaux d’un ophtalmologiste dont les caméras rétiniennes seront modifiées et auxquelles viendront s’ajouter le logiciel de RetiSpec et sa caméra hypersensible montée sur des machines standard, les mêmes qui sont aujourd’hui utilisées par les optométristes et les ophtalmologistes pour les examens rétiniens de routine.

L’imagerie rétinienne, c’est quelque chose qui existe déjà aujourd’hui. Ce que nous devons faire, c’est développer l’intelligence de ces caméras

L’imagerie rétinienne, c’est quelque chose qui existe déjà aujourd’hui », dit Kirshon. « Elle est pratiquée quand on va chez l’optométriste. Ce que nous devons faire, c’est développer l’intelligence de ces caméras, avec des accessoires et un logiciel susceptibles d’acquérir des images plus riches en données, qui nous permettront de déceler ce qui était impossible à voir en utilisant le type traditionnel d’imagerie rétinienne ».

Contrôle et supervision

Comme c’est le cas avec tous les nouveaux appareils médicaux, des recherches complètes et des essais sont indispensables dans le cadre d’une candidature à l’homologation. A cette fin, RetiSpec a conçu plusieurs prototypes du dispositif qui sont actuellement soumis à de multiples tests cliniques. Ils seront ensuite présentés aux autorités de régulation aux Etats-Unis, en Canada et en Europe, qui devront donner leur feu vert à leur commercialisation par la firme.

L’étude de validation de principe réalisée par RetiSpec avait commencé en 2018 avec ses partenaires de l’université du Minnesota. L’année suivante, sa première étude de validation clinique avait eu lieu au centre des neurosciences Sagol, au centre médical Sheba de Ramat Gan. D’autres avaient ensuite suivi dans le cadre du Programme de mémoire de Toronto. L’avènement de la COVID-19 aura finalement retardé les tests au Mass General Hospital de Boston, qui seront donc lancés une fois que la pandémie sera terminée.

Illustration de la maladie d’Alzheimer et la démence, la perte de mémoire et la dégénérescence du cerveau (Crédit : wildpixel ; iStock par Getty Images)

« Les résultats préliminaires et les conclusions de nos études actuelles de validation clinique renforcent véritablement notre confiance et ils nous aident à comprendre quel sera le potentiel incroyable de la mise sur le marché de ce dispositif », commente Shaked, dont la participation en 2015 au Programme de solutions global de la Singularity University – un programme soutenu par Google – en direction des entrepreneurs de la Silicon Valley, en Californie, a motivé la création de RetiSpec.

« Nous avons rassemblé un grand nombre de partenaires sérieux dans le monde entier qui croient en ce que nous faisons, qui croient en notre équipe et qui nous accompagnent vers la commercialisation – mais ce n’est pas un processus facile », ajoute-t-il.

C’est clairement très long – ce qui ne s’est pas arrangé avec la COVID-19 qui a limité les essais cliniques, et en particulier parce que le dépistage réalisé par RetiSpec nécessite de faire appel à des participants appartenant à la catégorie d’âge la plus vulnérable face au nouveau coronavirus.

Ainsi, des tests devaient commencer au début de l’année au centre médical Sheba de Tel HaShomer, en Israël, où RetiSpec a conclu un partenariat avec le chef de son centre des neurosciences, la professeure Michal Beeri.

Photo d’illustration : L’œil est une fenêtre ouverte sur le cerveau. Au centre médical Sheba, on cherche dans l’œil les signes d’Alzheimer. (Autorisation : Ifat Sher)

Shaked et Kirshon espèrent que tous les essais finaux, nécessaires pour l’homologation, seront terminés d’ici la fin de l’année prochaine, et que le dispositif pourra être vendu aux médecins dès 2022.

Ils saluent toutefois ce processus obligatoire de contrôle et d’essais, même s’ils s’inquiètent de ce que des concurrents puissent l’emporter sur eux sur le marché.

« Il y a évidemment un processus nécessaire que nous suivons actuellement, que nous sommes obligés de suivre et que nous voulons suivre », dit Kirshon, qui s’est installé il y a un an à Toronto après avoir vécu aux Etats-Unis depuis 2014 – lorsqu’il était venu passer son MBA à la Duke University, en Caroline du Nord. « Ces processus sont mis en place pour de bonnes raisons. Mais nous avons vraiment confiance dans le bon fonctionnement de notre appareil. On constate des résultats excellents à tous les stades de nos essais intermédiaires », s’exclame-t-il.

Cohen, la neurologue qui travaille actuellement sur l’étude de validation du RS1, fait elle aussi part de son optimisme.

« Jusqu’à présent, nous constatons des résultats très prometteurs », dit-elle au Times of Israel. « Les résultats intermédiaires suggèrent un diagnostic précis, plutôt meilleur que ce n’est le cas avec les outils de diagnostic actuels de la maladie d’Alzheimer que sont la ponction lombaire ou le PET-scan. Bien sûr, nous sommes dans l’attente des données finales – qui devraient arriver au mois de janvier – mais les analyses préliminaires sont encourageantes. De plus, en termes d’acceptation du patient et de sa tolérance au scan rétinien, les résultats sont assurément excellents ».

L’espoir est aussi qu’une détection précoce de la maladie d’Alzheimer offre l’opportunité d’une intervention thérapeutique au bon moment qui soit susceptible de ralentir voire de stopper, d’une manière ou d’une autre, la progression de la maladie. Un argument devenu plus pertinent encore suite à l’information donnée au mois d’août que Biogen, le géant pharmaceutique américain, avait remporté un réexamen prioritaire de la part de la FDA (Food and Drug Administration) de son médicament contre la maladie – un médicament très attendu mais controversé. Une décision devrait être prise dès le mois de mars et, s’il est approuvé, le médicament deviendrait le tout premier traitement à réduire la dégénérescence clinique chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer.

« Si on est capable de s’attaquer à la pathologie avant qu’il ne soit trop tard, ou qu’on puisse même empêcher dès le début qu’elle ne dégénère, ce serait formidable parce que c’est bien ce qui manque dans la maladie d’Alzheimer », explique Shaked, qui est né à Beer Sheva mais qui a passé la plus grande partie de sa jeunesse à Ganei Tikva, une banlieue de Tel Aviv. « C’est ce qui permettra de transformer une maladie actuellement mortelle en maladie chronique ».

La bonne vieille chutzpah israélienne

Fondée en 2016, RetiSpec est une entreprise canadienne qui emploie huit personnes, dont Shaked, qui en est le directeur général et Kirshon, qui est à la tête des opérations. Un autre Israélien, Alon Hazan, a récemment rallié la firme au poste de chef du bureau de l’intelligence artificielle.

Au-delà de leur partenariat, Shaked et Kirshon sont des amis proches de longue date. Ils se sont rencontrés à l’université de Tel Aviv en 2008, alors qu’ils étaient tous les deux étudiants en génie biomédical.

Le personnel de RetiSpec. (Autorisation : RetiSpec)

« Nous avons des manières très différentes de voir le monde et de faire les choses », explique Kirshon, qui est né à Akko, une ville du nord de l’État juif, mais qui a principalement grandi à Kfar Saba. « Nous sommes tous deux ingénieurs de formation, ce qui, on pourrait le penser, est quelque chose de très structuré. Je m’efforce d’être très méthodique, de réfléchir au monde à travers le prisme du processus… Eliav est très différent. Dans le monde des start-ups, il est le débrouillard, le type rempli d’énergie, celui qui résout les problèmes, qui va s’occuper de l’entreprise, alors que je tente, de mon côté, de découvrir comment va bien pouvoir fonctionner le plan directeur ».

Les deux hommes attachent de l’importance à leurs origines et à leur éducation, qui les aide à faire avancer RetiSpec, et ils attribuent cet état d’esprit à celui qui a fait le succès de la « start-up nation » israélienne.

« J’ai souvent pensé à la devise de l’unité d’élite de l’armée Sayeret Matkal qui dit que la chance sourit aux audacieux », dit Kirshon. « Une grande partie de cette approche calculée consistant à ne pas nécessairement accepter les choses telles qu’elles sont – certains diraient qu’elle n’est pas aussi calculée que ça, qu’elle est risquée – le reflète. Je peux dire la même chose au sujet de la maladie d’Alzheimer aujourd’hui – c’est une maladie importante, il ne faut pas l’accepter, alors faisons quelque chose ».

Cette idée de ne pas accepter nécessairement un « non » en réponse, ou de faire en sorte que les choses fonctionnent, d’avoir la chutzpah — il faut avoir, d’une manière ou d’une autre, cette mentalité qui est très israélienne

Il se reconnaît complètement dans l’approche volontariste israélienne.

« C’est cette attitude visant à toujours trouver un moyen de faire fonctionner les choses », continue-t-il. « Que ce soit dans l’armée, dans une entreprise, dans quoi que ce soit dans la vie, c’est, dans l’absolu, cette idée de ne pas accepter nécessairement un ‘non’ en réponse, ou de faire en sorte que les choses fonctionnent, d’avoir la chutzpah — il faut avoir, d’une manière ou d’une autre, cette mentalité qui est très israélienne. Cet état d’esprit fait partie de qui je suis et on le constate d’autant plus clairement lorsqu’on est un Israélien expatrié à l’étranger. Cela fait six ans que je ne vis plus dans mon pays et cet aspect de moi n’a pas disparu, et je ne souhaite pas ni ne m’attends à ce qu’il disparaisse ».

Les valeurs juives rentrent aussi en jeu pour Shaked, qui s’est installé à Toronto il y a trois ans avec son épouse, une Canadienne qu’il a rencontrée au sein de l’État juif alors qu’elle participait à un séjour Birthright. C’était après sa participation au programme d’accélérateur de start-up MassChallenge à Boston.

« Grandir dans l’écosystème israélien est une part majeure de qui je suis et de ce que je fais aujourd’hui, », note Shaked. « Mais il s’agit aussi de judaïsme, d’histoire juive et de persévérance. En tant que Juif, en tant qu’Israélien, j’ai été élevé en pensant que les Juifs avaient le devoir de tikkun olam [réparer le monde]. C’est comme une lumière qui me guide : tenter de faire quelque chose de bien dans ce monde ».

Et qu’en est-il du chemin qui reste à parcourir pour RetiSpec ?

« Je me dis toujours qu’on a beaucoup avancé, puis je comprends qu’il faut que nous fassions encore de nombreuses choses pour atteindre la prochaine étape », reconnaît Shaked. « J’ai la certitude qu’une fois que nous serons entrés sur le marché, nous aurons le sentiment d’avoir franchi la ligne d’arrivée, mais ce ne sera pourtant que le début. En tout cas, jusqu’à présent, le voyage est formidable parce qu’on adore ce qu’on fait », continue-t-il.