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Les tests génétiques pré-implantatoires pourraient bientôt arriver en Israël

Contrairement aux formes plus simples de tests utilisés aujourd'hui en FIV, le dépistage des maladies polygéniques n'offre pas un diagnostic clair mais plutôt un "score de risque"

  • Illustration : Un embryologiste spécialisé dans la FIV travaillant sur une boîte de Pétri dans une clinique de fertilité à Londres, le 14 août 2013. (Crédit : AP Photo/Sang Tan/Dossier)
    Illustration : Un embryologiste spécialisé dans la FIV travaillant sur une boîte de Pétri dans une clinique de fertilité à Londres, le 14 août 2013. (Crédit : AP Photo/Sang Tan/Dossier)
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Illustration : Des personnes visitant les installations de recherche et de développement de Siemens Healthineers, un entreprise qui fournit chaque année plus de 10 milliards de tests de diagnostic de laboratoire dans le monde. (Crédit : Josh Reynolds/AP Images for Siemens Healthineers)
    
Illustration : Des personnes visitant les installations de recherche et de développement de Siemens Healthineers, un entreprise qui fournit chaque année plus de 10 milliards de tests de diagnostic de laboratoire dans le monde. (Crédit : Josh Reynolds/AP Images for Siemens Healthineers)
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Illustration. Fécondation in vitro (FIV) d'un ovule. (Crédit : iStock by Getty Images/ man_at_mouse)
    
Illustration. Fécondation in vitro (FIV) d'un ovule. (Crédit : iStock by Getty Images/ man_at_mouse)
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Illustration : Le personnel médical travaillant sur un plat de laboratoire pendant un traitement de l'infertilité par fécondation in vitro (FIV) pour un patient dans un hôpital de Pékin, le 24 avril 2016. (Crédit : AP Photo/Andy Wong)
    
Illustration : Le personnel médical travaillant sur un plat de laboratoire pendant un traitement de l'infertilité par fécondation in vitro (FIV) pour un patient dans un hôpital de Pékin, le 24 avril 2016. (Crédit : AP Photo/Andy Wong)
  • Un membre du personnel médical recueillant un ovule sur un plat de laboratoire lors d'un traitement de l'infertilité par fécondation in vitro (FIV) pour un patient dans un hôpital de Pékin, le 24 avril 2016. (Crédit : AP Photo/Andy Wong)
    Un membre du personnel médical recueillant un ovule sur un plat de laboratoire lors d'un traitement de l'infertilité par fécondation in vitro (FIV) pour un patient dans un hôpital de Pékin, le 24 avril 2016. (Crédit : AP Photo/Andy Wong)

Depuis plusieurs générations, la famille Yu de Shanghai souffre d’un diabète de type 2. Mais cet été, comme l’a rapporté le China Daily, la famille a accueilli un bébé ayant de plus grandes chances d’éviter cette maladie.

Ces réjouissantes perspectives sont le résultat d’une récente avancée dans le domaine de la reproduction assistée – une avancée réalisée avec l’aide de scientifiques israéliens – qui s’appelle le test génétique préimplantatoire, un test qui permet de détecter les maladies polygéniques (PGT-P). Outre la Chine, les PGT-P gagnent du terrain aux États-Unis auprès de couples qui souhaitent améliorer la santé de leurs futurs enfants. Mais en Israël, ces tests sont illégaux à ce jour.

Le PGT-P est effectué sur un embryon lors d’une fécondation in vitro (FIV), avant son transfert de la boîte de Pétri vers l’utérus. Les embryons viables, présentant le risque le plus faible d’une possible maladie, peuvent alors être sélectionnés pour l’implantation.

Étant donné que ce test innovant prend en compte une combinaison complexe de facteurs qui ne sont pas recherchés dans les tests plus traditionnels, il s’agit en quelque sorte d’une « hypothèse éclairée ». En conséquence, le dépistage polygénique n’est pas un diagnostic : il s’agit de la prédiction d’un risque futur relatif, mis en rapport avec d’autres personnes.

Des universitaires israéliens, dont Shai Carmi, Ehud Karavani, Or Zuk, Gil Atzmon et Einat Granot-Hershkovitz, ont publié des travaux de recherche dans des revues à comité de lecture qui ont fait progresser la science autour de la question du dépistage polygénique.

Mais la Start-Up Nation n’a pas encore mis en œuvre cette technologie de pointe dans le domaine de la fertilité. Bien que les traitements de l’infertilité soient subventionnés par le gouvernement israélien, il est difficile de dire si les couples israéliens auront un jour accès à cette avancée qui permet de dépister des maladies polygéniques telles que le diabète, les maladies cardiaques et le cancer – ou même s’ils le souhaitent.

Le PGT-P diffère des technologies antérieures sur des points importants, créant de nouvelles opportunités et de nouveaux défis pour les parents tout en soulevant de profonds dilemmes éthiques au niveau sociétal. À l’instar des anciennes formes de tests, le PGT-P repose sur l’analyse du matériel génétique des embryons créés par FIV avant leur implantation et sur la vérification de certaines maladies et affections. Ces informations aident ensuite les parents et les médecins à décider des embryons à implanter.

Cependant, la plus grande différence entre le dépistage par PGT-P et les formes antérieures de tests génétiques est que les tests antérieurs vérifiaient la présence de maladies génétiquement simples – telles que la trisomie, la fibrose kystique ou la maladie de Tay Sachs. Ces maladies, qui sont graves ou mortelles, ont des capacités de « pénétrance » extrêmement élevées, ce qui signifie que si la mutation génétique est présente dans l’ADN de l’embryon, il est presque certain que l’enfant sera atteint de la maladie. L’apparition du gène lié à la maladie est la base d’un diagnostic clair.

Ce « simple » dépistage génétique a déjà porté ses fruits dans la communauté juive. Il y a plusieurs décennies, les bébés issus de familles ashkénazes présentaient près de 100 fois plus de risques de naître avec la maladie de Tay Sachs que les nouveaux-nés voyant le jour dans la population américaine en général. Aujourd’hui, grâce aux dépistages génétiques, la maladie est « pratiquement éradiquée ».

Illustration : Le personnel médical travaillant sur un plat de laboratoire pendant un traitement de l’infertilité par fécondation in vitro (FIV) pour un patient dans un hôpital de Pékin, le 24 avril 2016. (Crédit : AP Photo/Andy Wong)

En revanche, le dépistage PGT-P ne peut pas déterminer de manière certaine si un embryon développera une maladie génétique telle que le cancer ou la maladie de Crohn. En effet, ce nouveau dépistage vérifie la présence de maladies polygéniques, c’est-à-dire d’affections complexes dues à l’impact combiné de milliers de gènes différents, ainsi que du mode de vie de l’individu et d’autres facteurs environnementaux.

Au lieu d’un diagnostic clair, les futurs parents reçoivent un « score de risque polygénique », c’est-à-dire la probabilité qu’un enfant développe une certaine maladie ou autre pathologie.

Noa et son mari ont traversé dix cycles de FIV pour construire leur famille. « Nous avons maintenant deux merveilleux garçons », déclare-t-elle.

Si j’avais la possibilité de réduire le risque de maladie chez mes enfants, je le ferais.

Elle sait ce qu’elle aurait dit si les médecins lui avaient proposé un dépistage polygénique : « Je le veux. »

Orthophoniste, travaillant avec des enfants confrontés à de nombreux problèmes de santé, elle était très inquiète de ce à quoi ses propres enfants seraient confrontés.

« Si j’avais la possibilité de réduire le risque de maladie chez mes enfants, je le ferais. Cela contribuerait certainement à ma tranquillité d’esprit en tant que mère. Tout le monde ici en Israël devrait avoir la possibilité d’en bénéficier », dit Noa.

Il n’y a pas de réponse claire et nette

Les scientifiques de la société américaine Genomic Prediction, Inc. ont publié en 2019 un article décrivant la « première application clinique » du dépistage polygénique des embryons. Genomic Prediction est une société de dépistage polygénique basée dans le New Jersey qui s’associe à diverses cliniques de FIV dans le monde.

Cependant, à ce jour, le ministère israélien de la Santé n’a même pas encore publié de déclaration sur l’utilisation du dépistage polygénique sur les embryons.

Pour certains, le fait que le dépistage par PGT-P ne soit pas disponible, ni même légal, en Israël est quelque peu contre-intuitif, étant donné la proéminence d’Israël dans les domaines de la reproduction assistée et du dépistage génétique.

Les Israéliens ont recours à plus de cycles de FIV par habitant que n’importe quelle autre nation dans le monde. Cela est dû en grande partie aux normes religieuses et culturelles qui soutiennent fortement la procréation, ainsi qu’au système de soins de santé financé par l’État qui offre une couverture complète pour autant de cycles de FIV que nécessaire, jusqu’à deux enfants par famille.

Illustration : Un embryologiste spécialisé dans la FIV travaillant sur une boîte de Pétri dans une clinique de fertilité à Londres, le 14 août 2013. (Crédit : AP Photo/Sang Tan/Dossier)

En outre, « en Israël, il y a beaucoup plus d’ouverture aux tests génétiques préimplantatoires en général en raison de la forte prévalence de diverses mutations de maladies dans notre communauté », a expliqué Carmi, professeur associé à l’École de santé publique et à la Faculté de médecine de l’Université hébraïque de Jérusalem.

Aujourd’hui, Carmi est un chercheur de premier plan sur la précision du dépistage polygénique. Dans le cadre de son projet post-doctoral à l’Université Columbia de New York, il a contribué à générer d’importantes données sur le séquençage génétique des Juifs ashkénazes.

L’adhésion d’Israël à la plupart des tests génétiques se reflète sur le site web du ministère israélien de la Santé, qui énumère des dizaines de dépistages génétiques recommandés, triés par sous-communauté ethnique. Mais ces dépistages concernent des troubles monogéniques, facilement diagnostiqués par la recherche d’une seule mutation génétique.

« En Israël, le ministère de la Santé contrôle les maladies qui peuvent faire l’objet d’un dépistage, et les variantes candidates doivent avoir une pénétrance élevée et entraîner des maladies avec des symptômes graves », a expliqué Carmi.

Jouer la carte de la chance

Miri est une consultante originaire du centre d’Israël. Bien qu’elle n’ait aucun problème de fertilité connu, elle a choisi de recourir à la FIV spécifiquement parce que cela lui permettrait de dépister une certaine maladie héréditaire. Son mari et elle étant tous deux porteurs d’une mutation rare, une conception naturelle impliquait une probabilité de 25 % que le fœtus soit atteint de cette maladie généralement mortelle.

« Pour moi, il s’agissait de choisir entre la difficulté physique supplémentaire de la FIV et la difficulté émotionnelle supplémentaire d’une grossesse pendant laquelle nous ne saurions pas si le bébé serait atteint de cette maladie, et ce des mois durant », a déclaré Miri.

En revanche, le PGT-P ne peut pas fournir d’informations concluantes, car dans le contexte de maladies polygéniques comme le diabète et les maladies cardiaques, « rien n’est déterministe », a expliqué Carmi.

Shai Carmi, professeur associé à l’École de santé publique et à la Faculté de médecine de l’Université hébraïque. (Autorisation)

Selon Carmi, un enfant pourra, ou non, développer la maladie, et des facteurs non génétiques pourront certainement affecter le résultat. Toutefois, sur la base de ses recherches évaluées par des pairs sur la modélisation statistique du dépistage polygénique, Carmi a noté que « l’on peut obtenir une réduction du risque assez substantielle ».

La « réduction du risque relatif » que l’on prévoit d’obtenir grâce au PGT-P varie en fonction de la maladie. Toutefois, selon un document de recherche publié en 2021 par Carmi et ses collaborateurs, pour la schizophrénie et la maladie de Crohn, une réduction du risque relatif d’environ 45 % peut être obtenue si les parents testent cinq embryons et choisissent celui qui a le meilleur score, par rapport à l’implantation d’un embryon choisi au hasard parmi les cinq.

Les tests sont bien sûr payants. Les coûts varient, mais Genomic Prediction, dans le New Jersey, demande des frais initiaux de 1 000 dollars, plus 400 dollars par embryon analysé. Bien entendu, il s’agit d’un coût supplémentaire pour les personnes qui ont déjà recours à la FIV, qui peut coûter jusqu’à plusieurs dizaines de milliers de dollars par cycle aux États-Unis.

La tarification peut toutefois devenir encore plus compliquée, car différents services finissent par être regroupés ou sont proposés en tant qu’ajouts une fois les coûts connexes déjà pris en compte. Ainsi, l’une des premières formes de dépistage embryonnaire (le PGT-A, qui recherche les aneuploïdies, donnant lieu au syndrome de Down par exemple) peut coûter plusieurs milliers de dollars.

En revanche, le dépistage des porteurs, qui est un test sanguin effectué sur les parents pour vérifier le statut de porteur d’une maladie monogénique « simple », ne coûte que quelques centaines de dollars et est souvent couvert par les assurances.

En Israël, pour les couples dont les antécédents familiaux ou les tests sanguins de dépistage des porteurs révèlent un risque accru d’avoir des enfants atteints d’une maladie monogénique spécifique, le ministère de la Santé promeut les avantages des tests génétiques traditionnels sur les embryons avant leur implantation dans l’utérus.

Selon son site web, « le diagnostic génétique préimplantatoire (DPI) est aujourd’hui considéré comme l’une des options pratiques pour les couples qui présentent un risque élevé de donner naissance à un bébé présentant une anomalie chromosomique ou une maladie génétique. En effet, ce processus permet d’obtenir des grossesses avec des fœtus sains et d’éviter le recours à une interruption de grossesse, une procédure qui constitue un problème pour de nombreux couples pour des raisons religieuses, éthiques et/ou morales ».

Les rouages

Le PGT-P a été développé à l’aide d’une technologie d’intelligence artificielle appliquée à d’énormes bases de données contenant les informations génétiques et sanitaires de centaines de milliers de personnes. L’analyse statistique de l’ADN et des résultats en matière de santé permet aux scientifiques de voir quels schémas génétiques complexes apparaissent plus fréquemment chez les personnes qui développent également une certaine maladie, comme la schizophrénie. En analysant génétiquement un embryon, puis en comparant ses informations génétiques à ces données de population, il est possible de calculer le score de risque polygénique de l’embryon pour une maladie donnée. Cela peut déjà être fait pour un grand nombre de maladies courantes, avec des niveaux variables de pouvoir prédictif, et à mesure que les bases de données génétiques se développent, la fiabilité de ces scores de risque continuera à s’améliorer.

Le couple reçoit également les données brutes concernant les gènes et les scores de risque de leurs embryons. Ainsi, s’il préfère implanter l’embryon présentant le risque le plus faible d’un diabète de type 2 plutôt que le risque combiné le plus faible, il pourra le faire.

« Pour les parents potentiels qui ont recours à une FIV et qui choisissent d’utiliser le dépistage polygénique, entre 10 et 20 scores de risque polygénique sont combinés en une moyenne pondérée, les maladies les plus graves ayant plus de poids dans le score final. Cette moyenne fournit un chiffre unique pour chaque embryon – un indice de santé – qui peut être utilisé pour classer les embryons disponibles, de sorte que celui qui a le meilleur indice de santé puisse être implanté », a expliqué Carmi.

« Bien entendu, le couple reçoit également les données brutes concernant les gènes et les scores de risque de ses embryons. Ainsi, s’il préfère implanter l’embryon présentant, par exemple, le risque le plus faible d’un diabète de type 2, plutôt que le risque combiné le plus faible, il pourra le faire », a ajouté Carmi.

Une décision émotionnelle

Michal Amrani, qui est âgée de 32 ans, vit à Ramat Hasharon, dans le centre d’Israël, et prépare une maîtrise en chimie à l’Institut Weizmann. Après quatre ans de tentative par FIV, elle et son mari Sarel ont eu un fils, puis des jumeaux. Ils ont affirmé qu’il est peu probable qu’ils aient recours au dépistage polygénique, même s’il devenait disponible en Israël.

« En l’état actuel des choses, nous avons choisi de ne pas faire certains des tests génétiques qui étaient déjà à notre disposition », a expliqué Amrani. « Je travaille dans le domaine scientifique, donc je suis plus ouverte à ces choses, mais mon mari n’aime pas vraiment tous ces tests génétiques. Pour lui, il y a des risques dans beaucoup de choses, et sa nature optimiste l’aide à être rassuré que les choses iront toujours pour le mieux. »

Michal Amrani expliquant qu’elle et son mari préféreraient ne pas connaître les facteurs de risque génétique avant l’implantation d’un embryon. (Autorisation)

D’autres, comme Noa, sont plus intéressés à essayer le dépistage polygénique préimplantatoire de leurs embryons, mais même si Israël changeait ses règles pour l’autoriser, ça n’en sera pas moins une question délicate. Tout d’abord, il existe des inquiétudes quant aux difficultés psychologiques que cette technologie peut poser aux futurs parents.

Rona Langer Ziv est une assistante sociale et une psychothérapeute spécialisée en thérapies cognitivo-comportementales qui conseille des patients ayant recours à la FIV – couples et célibataires – dans un grand hôpital israélien, ainsi que dans son cabinet privé.

« En raison des implications potentielles de cette nouvelle technologie », a-t-elle dit, « je m’inquiéterais d’un risque plus élevé de dépression et d’anxiété chez les patients ayant recours à la FIV ».

« Même s’ils ont l’impression de comprendre ce dans quoi ils s’engagent au début du parcours, ils pourront ne pas apprécier les implications émotionnelles, éthiques et psychosociales du dépistage polygénique après plusieurs cycles de FIV », a expliqué Langer Ziv. « Ils pourraient se retrouver à craindre que les scores des embryons ne soient pas assez bons, ou qu’il ne leur reste aucun embryon viable parmi lequel choisir. »

Même s’ils ont l’impression de comprendre ce dans quoi ils s’engagent au début du parcours, ils pourront ne pas apprécier les implications émotionnelles, éthiques et psychosociales du dépistage polygénique après plusieurs cycles de FIV

Étant donné que le dépistage polygénique prédit le risque relatif plutôt que de fournir un diagnostic catégorique de la maladie, « les femmes, en particulier celles de plus de 40 ans qui peuvent disposer de très peu d’embryons, se retrouveront face à un sérieux dilemme – elles rejèteront peut-être un embryon qui aurait pu donner naissance à un enfant en bonne santé », a expliqué Langer Ziv.

Amrani est dans une situation similaire. Elle et son mari sont prêts à avoir d’autres enfants, mais ils n’ont plus qu’un seul embryon disponible, qu’ils vont donc essayer d’implanter. Même si elle n’aura pas recours au dépistage polygénique, Amrani estime que « cela semble très novateur ».

« C’est bien que cela existe. »

Rona Langer Ziv, assistante sociale et psychothérapeute cognitivo-comportementale. (Autorisation)

En effet, Rona Langer Ziv reconnaît que certaines personnes trouveraient le dépistage polygénique attrayant, en particulier celles ayant un niveau d’éducation élevé.

« Il y a vraiment un côté cool dans cette technologie. Elle est scientifiquement avancée et pourrait offrir des informations intéressantes sur la santé de vos futurs enfants. En théorie, tout le monde aimerait utiliser une technologie permettant de prédire un enfant en meilleure santé, même si les spécialistes de la fertilité ne sont pas tous d’accord sur les avantages qu’elle présente », a expliqué Langer Ziv.

« Et pour certains patients qui ont recours à la FIV, cela pourrait également donner un sentiment de contrôle au cours d’un processus qui implique tant de stress, d’incertitude, de chance et de hasard », a-t-elle ajouté.

Risque d’eugénisme

Indépendamment de la manière dont le dépistage polygénique serait accueilli par les patients potentiels, les répercussions de cette nouvelle technologie sur la société suscitent de graves inquiétudes. Diverses questions éthiques sont soulevées depuis des décennies à propos des anciennes formes de dépistage génétique, notamment la crainte de stigmatiser les personnes atteintes de maladies génétiques et les questions relatives à l’accès équitable à ces avancées technologiques.

Le risque d’eugénisme est peut-être le problème éthique le plus important, et celui qui se profile le plus avec le dépistage polygénique par rapport aux anciens tests pour les maladies monogéniques. Il s’agit de la philosophie infâme et dangereuse, pratiquée en Allemagne nazie et ailleurs, selon laquelle la société devrait essayer de promouvoir la création de bébés génétiquement « supérieurs ».

Miri et son mari ont maintenant un petit garçon et se réjouissent d’avoir d’autres enfants – ils ont encore trois embryons parmi lesquels choisir. À la question de savoir si elle serait intéressée par le dépistage polygénique s’il devenait disponible en Israël, Miri répond qu’elle n’est pas sûre.

J’aimerais que les maladies fassent moins souffrir le monde. Mais où faut-il fixer la limite ?

« J’aimerais que les maladies fassent moins souffrir le monde. Mais où fixer la limite ? », a-t-elle répondu.

En effet, le potentiel d’eugénisme est le plus évident lorsque les dépistages passent du domaine de la prévention des maladies à celui de l’intelligence et des caractéristiques esthétiques telles que la taille ou la couleur des yeux. À ce titre, certains laboratoires affirment de manière préventive qu’ils ne dépisteront que les problèmes de santé. Une société américaine de dépistage polygénique a déclaré qu’elle ne testera pas les « quotients intellectuels élevés », ni les « traits purement esthétiques tels que la couleur des cheveux et des yeux ».

Mais pour compliquer cette position « noble », les chercheurs en génétique ont montré que « le QI est corrélé négativement avec la plupart des troubles psychiatriques et positivement avec l’autisme et l’anorexie », ce qui signifie qu’un QI élevé s’accompagne d’un risque plus faible de la plupart des maladies psychiatriques et d’un risque plus élevé de certains autres troubles neurologiques et mentaux.

Un membre du personnel médical recueillant un ovule sur un plateau de laboratoire lors d’un traitement de l’infertilité par fécondation in vitro (FIV) pour un patient dans un hôpital de Pékin, le 24 avril 2016. (Crédit : AP Photo/Andy Wong)

Ainsi, si certaines entreprises peuvent actuellement refuser de proposer le dépistage du QI, il n’est pas difficile d’imaginer un argument fondé sur la santé pour assouplir ces protocoles à l’avenir, en particulier à mesure que la société s’habituera à la pratique du PGT-P.

De même, une vaste étude a été publiée cette année par des chercheurs de l’Université de Brown et de l’Université de Pékin, selon laquelle « la couleur claire des yeux est associée à un risque élevé » de certaines formes de cancer de la peau. Là encore, on peut imaginer que les vérifications de la couleur des yeux s’insèrent dans les futurs dépistages génétiques par le biais d’une porte détournée liée à la maladie.

Selon Carmi, Israël doit aborder la perspective d’un dépistage polygénique de façon graduelle.

« Idéalement, nous devrions commencer par recruter des participants israéliens pour la recherche universitaire locale, sous la supervision du ministère de la Santé », a expliqué Carmi. « Une fois que nous aurons une meilleure idée de la prédictivité du dépistage polygénique dans notre population, les parties prenantes concernées – y compris les patients, les organisations professionnelles et les organismes de réglementation – pourront trouver un équilibre entre les intérêts concurrents et les valeurs locales, et proposer des conseils adaptés sur son utilisation en Israël. »

Pour certains Israéliens, l’idée que les riches tentent de créer des bébés parfaits est particulièrement préoccupante.

« Si le dépistage polygénique arrivait en Israël, je voudrais que l’on réglemente strictement les personnes qui pourront l’utiliser, la manière dont il sera utilisé et les raisons pour lesquelles il sera utilisé », a déclaré Miri.

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