Des chercheurs israéliens et US identifient les signaux cérébraux liés au TOC

Ces résultats soumis à un comité de lecture offrent une nouvelle perspective sur les origines des déséquilibres chimiques sous-jacents à de nombreux troubles neurologiques et psychiatriques invalidants, tels que la maladie de Parkinson, le trouble obsessionnel-compulsif (TOC), l’anxiété et la dépression.

Dirigée par le professeur Joshua Goldberg de l’Université hébraïque et le professeur Joshua Plotkin, de l’Université Stony Brook, l’équipe de recherche s’est intéressée au striatum dorsal, la région du cerveau qui joue un rôle central dans l’apprentissage et le mouvement, ainsi qu’à la manière dont la coordination entre les cellules peut « s’emballer ».

« On pense que les comportements compulsifs, notamment les vérifications répétitives ou les lavages incessants, résultent d’une anomalie de l’activité des circuits du striatum dorsal, qui régissent les comportements habituels », a expliqué Goldberg au Times of Israel.

À l’aide de l’IA et de techniques d’imagerie de pointe, dans le cadre d’essais précliniques menés sur des souris en laboratoire, l’équipe a étudié l’effet d’une substance chimique du cerveau appelée acétylcholine, capable de déclencher directement la libération de sérotonine – un neurotransmetteur depuis longtemps associé aux troubles de l’humeur et aux troubles psychiatriques.

Publiées récemment dans Nature Communications, ces découvertes pourraient aider à expliquer la raison pour laquelle certains comportements deviennent « si difficiles à faire cesser » dans des troubles tels que le TOC, ont déclaré les chercheurs.

« La compréhension de ces interactions pourrait nous aider à mieux appréhender le dysfonctionnement des circuits sous-jacents à ces troubles. Elle pourrait même, à terme, ouvrir la voie à de nouveaux traitements », a ajouté Goldberg.

Un trouble psychiatrique répandu dans le monde entier

Dans une interview accordée au Times of Israel, Plotkin a déclaré que le TOC est l’un des troubles psychiatriques les plus courants au monde, affectant jusqu’à 3 % de la population mondiale.

« Ce trouble ne fait pas de distinction entre les nationalités, les origines ethniques ou les genres », a ajouté Plotkin.

Une étude menée en Israël a mis en évidence des preuves directes indiquant qu’un traumatisme aigu peut aussi déclencher ou accentuer les symptômes du TOC.

Quatre à six mois après avoir été témoins du pogrom perpétré par le Hamas le 7 octobre 2023, près de 40 % des survivants exposés à la violence présentaient les signes d’un TOC probable, contre seulement 7 % des membres d’un groupe témoin apparié ailleurs en Israël.

Ces symptômes se traduisaient notamment par un besoin compulsif de nettoyer, de ranger et de vérifier les serrures, les fenêtres et les portes, généralement lié à des craintes concernant une invasion ou la sécurité.

C’est le cerveau qui décide quelle est l’action adaptée

Le laboratoire de Plotkin étudie la manière dont le cerveau s’acquitte de la « tâche colossale qui consiste à faire le tri parmi une multitude d’actions potentiellement réalisables ».

Certaines de ces actions s’avèrent utiles et adaptées, a expliqué Plotkin, contrairement à d’autres qui sont inappropriées.

« L’incapacité à accomplir correctement cette tâche est au cœur de nombreux troubles neurologiques, notamment, et peut-être surtout, du TOC », a-t-il précisé.

« De nombreux scientifiques se concentrent sur les gènes ou les molécules. Nous avons choisi de nous intéresser à la manière dont la maladie modifie l’activité des circuits cérébraux », a ajouté Goldberg.

Les deux chercheurs sont amis depuis 2009. Ils travaillaient alors dans le même laboratoire de l’université Northwestern, et bénéficient d’une bourse de recherche commune depuis 2017.

Le lien entre les systèmes cérébraux

La partie du cerveau la plus étroitement associée à l’apprentissage des habitudes et au choix des actions est constituée par les noyaux gris centraux.

Le striatum fait office de principal centre de réception des noyaux gris centraux. Il est chargé de recevoir d’énormes quantités d’informations émanant de différentes parties du cerveau. Le striatum, à la manière d’un centre de traitement, classe toutes ces informations avant de décider des gestes ou des actions à entreprendre.

Au cœur de ce système se trouve l’acétylcholine. Ce neurotransmetteur achemine les signaux entre les cellules nerveuses.

« Les neuroscientifiques savent, depuis une trentaine d’années, qu’il existe une interaction particulière dans le cerveau entre le système de l’acétylcholine et celui de la dopamine », a indiqué Goldberg. « La dopamine est un neurotransmetteur essentiel dans le processus de récompense et d’apprentissage. »

Des allusions – que Plotkin qualifie de « petites miettes de pain » – à cette interaction avaient déjà été rapportées dans la littérature scientifique.

« À l’époque où ces ‘miettes de pain’ ont fait leur apparition, nous ne savions pas vraiment de quoi il s’agissait », a-t-il dit. « Nous n’avions pas assez d’informations pour faire le lien. Le mérite revient donc au laboratoire de Josh Goldberg. C’est lui qui a vraiment rassemblé les pièces du puzzle. Nous avons ensuite approfondi la question, avec beaucoup de rigueur. »

Selon Goldberg, cette étude a suivi le « parcours classique de la découverte scientifique ». Les chercheurs sont partis d’une hypothèse basée sur ces résultats antérieurs, qu’ils ont ensuite testée directement.

« Ce n’est pas toujours la norme dans le domaine scientifique », a-t-il expliqué. « De nombreuses découvertes relèvent davantage du hasard. »

Le lien entre les systèmes de l’acétylcholine et de la dopamine

Dans le cadre de sa recherche, l’équipe a utilisé une technologie appelée optogénétique, laquelle permet aux scientifiques de contrôler des cellules cérébrales spécifiques à l’aide de flashs lumineux.

Lorsqu’ils ont activé les cellules responsables de la libération d’acétylcholine, les fibres de sérotonine voisines ont réagi presque instantanément, libérant à leur tour leurs propres signaux chimiques.

« Ce phénomène a démontré que l’acétylcholine ne se contente pas de communiquer avec la sérotonine », a souligné M. Plotkin. « En réalité, elle peut prendre le contrôle. »

Lorsqu’ils ont analysé les états cérébraux associés au TOC, les chercheurs ont constaté que ce système fonctionnait à plein régime.

L’activité des cellules à acétylcholine était anormalement élevée, entraînant une augmentation massive de la sérotonine. Cette observation suggère que les symptômes du TOC ne seraient pas simplement dus à la présence excessive d’une seule substance chimique, mais plutôt à une défaillance du système de coordination du cerveau.

« Nos travaux indiquent que, dans ces modèles précliniques de comportements liés au TOC, les niveaux d’acétylcholine sont élevés », a commenté Plotkin. « Ils sont extrêmement élevés. »

Selon Goldberg, « la véritable surprise » a été de découvrir l’interaction entre l’acétylcholine et la sérotonine dans une partie du cerveau relativement peu alimentée en sérotonine.

« Cela pourrait être un facteur important dans les troubles du comportement compulsif », a-t-il noté.

Cette étude est « tout à fait novatrice », a estimé Jun Ding, professeur de neurologie au département de neurochirurgie de l’université de Stanford, qui n’a pas participé à ces travaux.

D’après lui, ces recherches ont révélé que certains neurones utilisant l’acétylcholine peuvent stimuler directement la libération de sérotonine, une substance chimique essentielle impliquée dans la régulation de l’humeur et du comportement.

« Elles ont également montré que cette interaction se renforce considérablement dans un modèle murin de TOC », a ajouté Ding.

Cette interaction ouvre « la voie à nombre de nouvelles questions sur les mécanismes et les dysfonctionnements de ces circuits », a noté Goldberg.

Le laboratoire de Plotkin a déjà entamé une collaboration avec d’autres chercheurs de Stony Brook dans le cadre des travaux préparatoires à des essais cliniques sur l’influence de l’acétylcholine.

« Pour l’instant, les options thérapeutiques proposées pour le TOC, ainsi que pour la quasi-totalité des troubles psychiatriques, sont incomplètes’, a déclaré Plotkin. « Les traitements pharmacologiques actuellement disponibles pour le TOC ne profitent qu’à une fraction des patients, et n’en guérissent qu’une minorité. »

« Il est urgent de développer de meilleures cibles thérapeutiques, et ces découvertes fournissent des informations essentielles sur les mécanismes à l’œuvre dans la recherche de ces cibles », a-t-il ajouté.