Des scientifiques lient un gène de croissance rapide au vieillissement prématuré chez les poissons

Pour mener leurs recherches, les scientifiques ont choisi le killi parce que « c’est un modèle unique, qui vieillit à un rythme extrêmement rapide », a expliqué le professeur Itamar Harel de l’Université hébraïque de Jérusalem. « Ce poisson est un vertébré, comme nous. Mais chez lui, le processus de vieillissement s’effectue naturellement en quatre à six mois. »

Dans une étude qui a été soumise à comité de lecture et qui a été récemment publiée dans Nature Communications, Harel et ses collègues ont fait appel à l’outil d’édition génétique CRISPR pour modifier le gène VGLL3, un gène lié à la puberté chez l’humain, chez le killi turquoise africain.

« Le même mécanisme qui permet à une cellule d’atteindre sa maturité dans un organisme jeune détourne le système pour développer une tumeur dans un organisme âgé », a expliqué Harel au Times of Israel lors d’un entretien téléphonique.

Les chercheurs ont découvert qu’il y avait chez les poissons présentant une mutation du gène VGLL3 une prolifération accrue des cellules souches. Ils grandissaient plus rapidement et ils atteignaient leur maturité sexuelle plus tôt, améliorant ainsi leur taux de survie et leurs capacités de reproduction.

Des avantages qui ont toutefois un coût élevé.

Les individus affectés par cette mutation ont vu leur espérance de vie réduite de 15 % chez les mâles et de 7 % chez les femelles. De plus, le risque de développer des tumeurs de type mélanome s’est accru chez les deux sexes.

Cette étude a été menée avec le Dr Eitan Moses et le Dr Marva Bergman, tous deux membres du laboratoire de Harel à l’Université hébraïque, en collaboration avec le professeur Nabieh Ayoub du Technion-Institut israélien de technologie et avec le professeur Alexei A. Maklakov, de l’Université d’East Anglia.

Elle pourrait ouvrir la voie à la lutte contre le cancer, ainsi qu’à des recherches sur les moyens permettant de distinguer les mécanismes biologiques d’une croissance saine des maladies liées au vieillissement.

« Nous recherchons des mécanismes qui ne prolongent pas nécessairement notre espérance de vie, mais qui pourraient rallonger notre espérance de vie en bonne santé et nous offrir davantage d’années sans maladie », a affirmé Harel.

Compromis génétiques

Selon Harel, l’équipe souhaite comprendre pourquoi les animaux avec une durée de vie courte ont généralement une maturité sexuelle plus précoce.

Pour examiner cette question, ils ont travaillé sur le killi turquoise. Ils ont manipulé le gène VGLL3, qui est associé à la taille, au poids et à la puberté chez l’homme et chez d’autres espèces.

Ce gène agit comme un interrupteur biologique, a expliqué Harel. Il influence le moment où survient la maturité sexuelle.

Les chercheurs ont constaté qu’une manipulation permettait d’accélérer la puberté et la maturation sexuelle, tandis qu’une autre la ralentissait.

« Nous étions vraiment enthousiastes. Cela signifiait que nous disposions d’un système de contrôle semblable à un thermostat », a ajouté Harel.

Les chercheurs ont par ailleurs découvert que ce gène pouvait avoir une incidence non seulement sur la puberté, mais également sur le développement global.

« Du jour au lendemain, les poissons ont grandi, leurs gonades se sont développées, et nous avons constaté qu’ils se reproduisaient beaucoup plus rapidement », a expliqué Harel. « Tout s’est accéléré. »

Très vite, les poissons ont commencé à présenter des signes de vieillissement identiques à ceux « que nous observons chez nous », a ajouté Harel. « Nous avons constaté des cataractes et des cancers, une perte de masse musculaire, une baisse de la fertilité et un déclin cognitif. »

Puis, un jour, en entrant dans la salle du laboratoire dédiée aux poissons, les scientifiques ont remarqué que bon nombre des killies ayant subi une accélération du vieillissement « arboraient une tache très étrange sur la queue, une tache noire, qui ressemblait à un mélanome », a poursuivi Harel. « Nous avons réalisé qu’il s’agissait d’un cancer pleinement développé. »

« Les avantages observés en début de vie se paient plus tard », a expliqué Harel.

Ces observations des chercheurs ont permis de confirmer la théorie de la pléiotropie antagoniste du vieillissement, a précisé Harel, un concept qui avait été proposé pour la première fois par le biologiste américain George Williams en 1957.

« Cette théorie du vieillissement postule que les voies génétiques qui confèrent des avantages en termes de condition physique pendant la jeunesse deviennent délétères à un stade ultérieur de la vie, une fois le développement et la reproduction précoce terminés », a expliqué au Times of Israel le professeur Haim Cohen, directeur du centre Sagol pour la longévité en bonne santé, rattaché à la Faculté des sciences de la vie Mina et Everard Goodman de l’Université Bar-Ilan.

« Étonnamment, cette théorie existe depuis plusieurs décennies, mais sa validation empirique s’est largement limitée à des modèles d’organismes inférieurs – vers et mouches, par exemple », a commenté Cohen, qui n’a pas participé à l’étude de Harel.

« Nous avions du mal à établir un lien de causalité direct entre les avantages développementaux observés au début de la vie et les effets délétères constatés à un âge avancé chez les vertébrés », a ajouté Cohen.

L’étude de Harel « comble enfin cette lacune critique », a-t-il affirmé. « Elle démontre que les avantages en termes de condition physique acquis au cours de la croissance et de la maturité à un jeune âge sont directement corrélés à un vieillissement accéléré et à l’apparition de maladies plus tard dans la vie. »

« La loterie de l’évolution »

« Paradoxalement, la recherche sur le vieillissement est encore assez récente », a souligné Harel.

Bien que Williams ait formulé cette théorie en 1957, ce n’est « qu’au cours des 35 dernières années » que les scientifiques ont découvert qu’ils pouvaient manipuler des gènes pour influencer la durée de vie d’un organisme modèle, a précisé Harel.

Harel a reconnu être fasciné par la « loterie de l’évolution ».

« Certains organismes vivent bien plus longtemps que nous », a-t-il fait remarquer. « Notre travail consiste à comprendre les mécanismes qu’ils utilisent pour rester robustes au fil du temps. »

Certaines espèces sont « faites pour durer » et d’autres sont « programmées pour vivre à cent à l’heure », a-t-il déclaré.

Il a cité l’exemple du requin du Groenland, qui peut vivre jusqu’à 500 ans et celui du killi turquoise, qui accomplit son cycle de vie complet en quelques mois seulement.

La prochaine étape, pour les chercheurs, consistera à explorer la possibilité de dissocier les effets bénéfiques de ce gène au début de la vie de ses effets néfastes plus tard dans la vie.

« Si nous réussissons à comprendre ce mécanisme, nous pourrions enfin apprendre à dissocier une croissance saine des maladies liées au vieillissement », a-t-il conclu.