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Une étude israélo-allemande confirme que la kétamine serait un bon antidépresseur

Les chercheurs affirment avoir identifié un mécanisme jusqu'alors inconnu des effets durables du médicament sur l'humeur

Schéma des mécanismes d'action de la kétamine récemment découverts et précédemment connus. Les molécules de kétamine inhibent directement un récepteur du neurotransmetteur glutamate, en haut à gauche, générant une cascade de réactions biochimiques qui augmente l'expression des canaux potassiques (KCNQ) dans les neurones appartenant au réseau du glutamate dans l'hippocampe ventral, à droite. (Crédit: Institut Weizmann des sciences)
Schéma des mécanismes d'action de la kétamine récemment découverts et précédemment connus. Les molécules de kétamine inhibent directement un récepteur du neurotransmetteur glutamate, en haut à gauche, générant une cascade de réactions biochimiques qui augmente l'expression des canaux potassiques (KCNQ) dans les neurones appartenant au réseau du glutamate dans l'hippocampe ventral, à droite. (Crédit: Institut Weizmann des sciences)

Une étude conjointe israélo-allemande a révélé de nouveaux détails sur la kétamine, un anesthésique bien connu souvent utilisé comme drogue récréative, qui pourrait ouvrir la voie à des traitements sûrs et plus efficaces contre la dépression.

Les chercheurs ont noté que si des études antérieures ont examiné l’impact de la kétamine sur le cerveau humain, elles étaient limitées par le champ d’application de leur recherche, ne pouvant examiner que l’impact du médicament sur les tissus cérébraux entiers et passant ainsi à côté des effets nuancés sur les différents types de cellules.

Grâce à de nouvelles capacités technologiques, l’équipe de chercheurs israéliens et allemands a pu étudier l’expression du gène à un niveau de résolution unicellulaire sans précédent.

Sous la direction du Dr Juan Pablo Lopez, les chercheurs ont pu cartographier l’expression génétique de milliers de neurones individuels dans le cerveau de souris ayant reçu de petites doses de kétamine.

L’étude a été menée à l’Institut Weizmann en Israël et à l’Institut de psychiatrie Max Planck en Allemagne, sous la direction du président de l’Institut Weizmann, le professeur Alon Chen. Les résultats ont été publiés mardi dans la revue scientifique à comité de lecture Neuron.

On ne sait pas grand-chose du processus complexe que la kétamine crée dans le corps humain. La communauté scientifique sait depuis les années 1990 que la drogue produit ses effets en agissant sur les neurones influencés par l’acide aminé glutamate, qui fonctionne comme un neurotransmetteur dans le cerveau. Mais cela ne suffisait pas à expliquer la persistance des effets du médicament longtemps après qu’il a quitté l’organisme.

Le professeur Alon Chen à Munich, en Allemagne. (Crédit: Axel Griesch)

« Nous voulions clarifier la cascade moléculaire qui est déclenchée par la kétamine, conduisant à ses effets antidépresseurs durables », a déclaré le professeur Lopez dans un communiqué publié par l’Institut Weizmann.

L’étude s’est concentrée sur l’hippocampe ventral, une région du cerveau qui a été associée aux effets antidépresseurs de la kétamine. En cartographiant l’activité cérébrale des souris qui se sont vues administrer de la kétamine, les chercheurs ont pu mettre en évidence un gène spécifique (Kcnq2) dont l’activité a augmenté lors de la « liaison » avec le médicament. Il s’avère que ce gène joue un rôle central en permettant le passage des ions potassium dans le cerveau, ce qui est crucial pour maintenir l’activité et la stabilité des neurones.

Cela a conduit les chercheurs à leur principale découverte : la kétamine exerce son effet antidépresseur durable en renforçant les canaux potassiques Kcnq2 dans un certain sous-type de neurones sensibles au glutamate.

« Dans le passé, d’autres chercheurs ont utilisé des échantillons de tissus entiers, qui sont composés de différents types de cellules, de sorte que les effets de la kétamine sur des types de cellules spécifiques ont été pondérés », a noté Lopez.

Mais Lopez et son équipe ont franchi une étape supplémentaire en testant les effets de la kétamine lorsqu’elle est associée à un médicament contre l’épilepsie, la Rétigabine, connue pour activer les canaux de potassium dans le cerveau. Ils ont constaté qu’administrés ensemble, les effets antidépresseurs de la kétamine étaient considérablement renforcés.

« Une seule dose de Rétigabine a suffi à amplifier et à prolonger l’action antidépressive de la kétamine chez les souris », a déclaré Lopez. « De plus, la kétamine a produit les mêmes effets bénéfiques lorsqu’elle était administrée à des doses plus faibles que d’habitude, ce qui peut contribuer à réduire ses effets secondaires indésirables », a-t-il ajouté.

Dr Juan Pablo Lopez. (Crédit: Institut Weizmann des sciences)

Selon plusieurs études, dont une publiée l’année dernière par l’Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME), la dépression et l’anxiété figurent parmi les principales causes de détérioration de la santé dans le monde. En outre, plusieurs études récentes menées en Israël et à l’étranger ont mis en évidence une augmentation soudaine du nombre de personnes souffrant de dépression, d’anxiété, d’agressivité et d’autres troubles néfastes pendant et après la pandémie de COVID-19.

Selon l’Organisation mondiale de la santé, la dépression touche près de 300 millions de personnes et entraîne chaque année plus de 700 000 suicides dans le monde.

Selon un rapport récent, quelque quelque 4 000 adolescents ont déclaré souffrir de dépression et d’anxiété, marquant une augmentation de 190 % par rapport à 2019. Le groupe a enregistré 1 432 cas d’adolescents ayant déclaré avoir tenté de se faire du mal, soit près de 150 % de plus qu’en 2019.

La kétamine qui a été saluée comme un « nouvel espoir contre la dépression » dans un article de couverture du magazine Time en 2017, a été utilisée pour produire le spray nasal eskétamine deux ans plus tard par Johnson & Johnson. À l’époque, le traitement à base de kétamine était considéré comme l’avancée la plus excitante en matière de traitement des troubles de l’humeur depuis des décennies, depuis l’approbation de l’antidépresseur révolutionnaire Prozac en 1987.

Cependant, l’utilisation de l’eskétamine a été largement limitée par la FDA, en partie à cause d’un manque de compréhension de la façon dont la kétamine interagit avec le corps – un problème que les chercheurs espèrent maintenant résoudre.

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