Chercheurs israéliens : une avancée majeure dans le domaine de la thérapie génique

« Il s’agit d’un traitement prometteur, qui devrait permettre de prendre en charge un vaste éventail de mutations responsables de la perte auditive », a déclaré la professeure Karen Avraham, doyenne de la faculté Gray des sciences médicales et de la santé de l’Université de Tel Aviv, au cours d’une récente téléconférence avec le Times of Israel en compagnie de Roni Hahn, doctorante.

Ces travaux sont le fruit d’une collaboration avec le professeur Jeffrey Holt et le docteur Gwenaëlle Géléoc, tous deux du Boston Children’s Hospital et de la Harvard Medical School, avec le soutien de la US-Israel Binational Science Foundation (BSF), des instituts nationaux de la santé américains (NIH) et du programme de recherche innovante de la Fondation israélienne des sciences (ISF).

Testée pour la première fois pour traiter la perte auditive héréditaire, cette nouvelle thérapie génique a fait la couverture du magazine scientifique EMBO Molecular Medicine le mois dernier.

« Des thérapies géniques sont utilisées pour traiter d’autres maladies depuis une dizaine d’années. Mais en matière de surdité, on se heurtait à une sorte de plafond en raison de la complexité de l’oreille interne et de la difficulté à l’atteindre », a indiqué Avraham. « Les avancées réalisées ces dernières années dans ce domaine sont un rêve devenu réalité. »

Perte auditive héréditaire

Selon les instituts nationaux de la santé (NIH), environ un enfant sur 1 000 naît sourd ou malentendant.

La perte de l’audition est le handicap sensoriel le plus courant dans le monde, a fait savoir Avraham. Plus de la moitié des cas congénitaux sont dus à des facteurs génétiques.

L’oreille interne se compose de deux systèmes extrêmement coordonnés, a expliqué Avraham. Il s’agit du système auditif, qui détecte, traite et transmet les signaux sonores au cerveau, et du système vestibulaire, qui permet de s’orienter dans l’espace et qui gère l’équilibre.

« De très nombreux variants génétiques présents dans l’ADN peuvent affecter le fonctionnement de ces systèmes, entraînant ainsi une perte auditive et des problèmes d’équilibre », a précisé Avraham, pionnière de la découverte des gènes responsables de la surdité, qui travaille dans ce domaine depuis 30 ans et a dirigé plus de 100 études sur le sujet.

Thérapie génique

Selon Hahn, la thérapie génique s’est imposée ces dernières années comme une approche thérapeutique puissante. Elle est désormais utilisée pour traiter de nombreux troubles génétiques, parmi lesquels l’amyotrophie spinale (SMA), qui affecte les muscles, et l’amaurose congénitale de Leber (LCA), qui provoque la cécité. Certaines approches d’immunothérapie contre le cancer y recourent également, notamment la thérapie par cellules CAR-T, un traitement qui se sert des propres cellules immunitaires du patient pour lutter contre les tumeurs.

Les thérapies géniques consistent notamment à utiliser des virus modifiés comme vecteurs d’administration. Les scientifiques retirent l’ADN du virus, puis le remplacent par une copie fonctionnelle du gène qu’ils souhaitent corriger. La capacité naturelle du virus à pénétrer dans les cellules permet de transporter le gène corrigé dans les cellules du patient. Ce gène corrigé les aide alors à retrouver un fonctionnement correct.

Administration de nouveaux gènes sains

Pour la perte d’audition, la majorité des études précliniques utilisent des AAV (virus adéno-associés) comme vecteurs d’administration.

Un AAV est un petit virus non pathogène qui ne provoque aucune maladie chez l’être humain, ont expliqué les chercheurs. Il agit comme un service de livraison, transportant un nouveau gène sain dans les cellules du patient, afin de guérir la maladie ou d’améliorer l’état de la personne atteinte.

Les AAV sont particulièrement utiles pour la recherche sur la perte auditive. Ils sont en effet capables de pénétrer dans les cellules ciliées de l’oreille interne, des cellules très difficiles à atteindre par d’autres moyens.

Lorsque le virus introduit le gène dans une cellule, l’ADN se présente sous forme de simple brin. Avant de pouvoir utiliser le gène pour fabriquer une protéine saine, la cellule doit compléter le brin manquant .

Une étape supplémentaire qui peut être longue, et qui entraîne parfois une baisse d’efficacité.

Les chercheurs ont donc choisi d’utiliser ce que l’on appelle un AAV auto-complémentaire (scAAV). Il s’agit d’une version optimisée, dans laquelle le virus porte déjà deux brins d’ADN correspondants.

L’équipe s’est alors rendu compte que le scAAV était plus rapide et plus efficace.

Pour Avraham, la rapidité est un véritable atout : « On ne dispose que de peu de temps avant que des dommages ne surviennent » au niveau de l’audition, a-t-elle confié.

Et Hahn d’ajouter : « Une fois que les cellules ciliées de l’oreille sont endommagées, il est impossible d’inverser le processus. »

Les oreilles internes des souris et des humains présentent « des similitudes remarquables »

Les expériences ont été menées sur des modèles murins, largement utilisés dans la recherche sur l’audition.

« La majorité des gènes responsables de la surdité chez l’être humain ont leur équivalent chez la souris », a déclaré Avraham. « L’oreille interne humaine est bien sûr un peu plus grande que celle des petits rongeurs, mais la structure et la fonction, chez les modèles humains et murins, présentent de remarquables similitudes, faisant des souris un excellent modèle. »

Dans cette étude, les chercheurs ont étudié une mutation du gène CLIC5, un gène essentiel au maintien de la stabilité et du fonctionnement des cellules ciliées dans les systèmes auditif et vestibulaire. Une déficience de ce gène provoque une dégénérescence progressive des cellules ciliées, entraînant d’abord une perte auditive, puis des troubles de l’équilibre. Selon Avraham, de nombreuses personnes souffrant d’une perte de l’audition sont incapables de marcher en ligne droite dans l’obscurité.

Les connaissances acquises sur les  thérapies géniques dans un domaine peuvent être transposées à d’autres, a souligné Hahn.

« Ce que nous mettons en oeuvre pour la perte de l’audition est très similaire à ce qui a été accompli auparavant pour des troubles de la vision et pour d’autres maladies », a-t-elle ajouté. « Un outil utilisé en thérapie génique dans un système peut être modifié et appliqué dans d’autres. Nous pouvons ainsi accélérer le développement de traitements pour plusieurs troubles génétiques. »

Cartographie des gènes en Israël

L’équipe de chercheurs d’Avraham a fourni un diagnostic génétique concernant la perte de l’audition pour environ 60 % des Israéliens issus de diverses populations, repérant ainsi les potentiels candidats à la thérapie génique.

« La recherche de solutions dans notre propre région est pour nous d’une importance considerable », a affirmé Avraham. « Notamment, nous réalisons actuellement, en collaboration avec les hôpitaux de la région métropolitaine de Tel Aviv, un dépistage de tous les enfants nés sourds. »

« Nous voulons dresser un tableau de la situation en Israël. Si des essais cliniques pour de nouveaux médicaments sont menés en Israël dans un avenir proche, alors les hôpitaux disposeront des outils nécessaires pour traiter les enfants le plus tôt possible », a-t-elle déclaré.