Des scientifiques israéliens isolent une molécule pour lutter contre une maladie rare des Ashkénazes

L’APBD est considérée comme l’une des maladies les plus rares dans le monde. Il y a, en tout et pour tout, 300 patients connus qui sont pris en charge pour ce trouble neurologique sur tout le globe. En Israël, il n’y a que 33 cas enregistrés, un nombre si petit que tous ont créé leur propre groupe de soutien WhatsApp, où ils échangent les uns avec les autres pour partager leur difficile expérience et les moyens de la traverser au mieux.

Aujourd’hui, Schreiber ne se déplace plus qu’en fauteuil roulant, incapable de marcher. Mais une récente découverte faite par le docteur Or Kakhlon de l’hôpital Hadassah – Université hébraïque a fait naître un optimisme prudent chez Schreiber comme chez ses compagnons d’infortune.

Le travail effectué par Kakhlon aux côtés du professeur Miguel Weil de la Faculté des sciences de la vie George S. Wise, au sein de l’Université de Tel Aviv, a débouché sur la découverte d’une petite molécule, appelée GHF-201. Une molécule qui, selon Kakhlon, est « capable d’abaisser la surcharge en polyglucosan qui est à l’origine de l’APBD. »

Kakhlon a récemment gagné une subvention pour continuer ses recherches. Par ailleurs, en cours depuis déjà deux ans, un protocole compassionnel portant sur trois patients atteints par l’APBD, où ces derniers sont soignés à l’aide de la molécule GHF-201 à l’hôpital Hadassah Ein Kerem semble prometteur.

L’une de ces patientes est Orly Shani, 69 ans, qui a été l’initiatrice du groupe WhatsApp.

Ancienne championne de saut en hauteur lorsqu’elle était au lycée, Shani s’était doutée que quelque chose n’allait pas après une chute à ski sur le dos, en 2017. Elle n’avait pas pu marcher après s’être relevée. Elle avait d’abord pensé avoir eu un accident vasculaire cérébral. Quand elle avait appris qu’elle était atteinte de l’APBD, une maladie pour laquelle il n’y avait aucun traitement, elle avait été déterminée à trouver une solution, explique-t-elle.

Dès le lendemain du diagnostic, Shani avait commencé à écrire des lettres à différentes firmes pharmaceutiques et elle était entrée en contact avec de nombreuses personnes, « toutes celles auxquelles je pouvais penser », ajoute-t-elle. Depuis qu’elle a commencé le traitement expérimental, elle affirme que la maladie a cessé sa progression.

« Je rêvais de quelque chose d’impossible mais c’est devenu possible », s’exclame-t-elle. Même si elle est encore assise dans un fauteuil roulant, ajoute Shabi, « je profite de la vie, je vais à la plage et je sais que je vais à nouveau danser à l’avenir ».

« Presque aucun médecin n’a jamais entendu parler de l’APBD, » explique Sean Gordon, 65 ans, qui a fait de la course à pied pendant des années. En 2016, il a commencé à ressentir des douleurs aux genoux. Un orthopédiste n’a rien décelé. Ensuite, un physiothérapeute l’a orienté sur la piste d’un problème neurologique. Et « après de nombreuses années et de nombreux médecins rencontrés », le diagnostic a été enfin posé : il souffrait de l’APBD.

Gordon déclare qu’à cause de sa maladie, ses muscles se sont rigidifiés, ce qui empêche la fluidité habituelle de ses mouvements – un symptôme qui ressemble à ceux qui sont expérimentés dans la sclérose en plaque ou dans la maladie de Charcot. Souvent mal diagnostiqués, les patients atteints par la maladie à inclusions de polyglucosan de l’adulte peuvent être amenés à subir des interventions chirurgicales inutiles ou à prendre des traitements aux graves effets secondaires.

La marche est « une belle symphonie des muscles qui se tendent et qui se détendent », quelque chose que les malades « ne peuvent tout simplement plus faire », dit Gordon.

Même si la maladie n’est pas mortelle, les patients perdent, à terme, leur capacité de marcher et le contrôle de leur vessie et de leur système intestinal. Certains développent une démence. Gordon, ancien cadre dans l’industrie technologique qui voyageait dans le monde entier, est aujourd’hui immobilisé dans son fauteuil roulant. Il raconte avoir dû prendre sa retraite il y a quelques années parce que « le high-tech, c’est un monde pour les jeunes et se déplacer avec des béquilles, ça ne passe pas très bien ».

Innovation médicale

Le professeur Alexander Lossos, à la tête du protocole compassionnel qui a été lancé en urgence à l’hôpital Hadassah avec Anat Mordechaï, coordinatrice des recherches, avait été le premier médecin à étudier l’APBD. C’était en 1990, quand deux patients étaient venus le voir, développant des symptômes similaires. Après de nombreux examens, Lossos avait découvert que tous les deux présentaient une surcharge de polyglucosan qui était causée par la défaillance d’une enzyme chargée des stockages de glucides, le glycogène, dans l’organisme.

En 2010, Lossos a demandé à Kakhlon de lui venir en aide dans ses recherches. Kakhlon, pour sa part, s’est alors tourné vers Weil, à l’université de Tel Aviv. Né en Argentine, Weil avait immigré en Israël en 1983 et il est le fondateur et le directeur du Centre de Dépistage cellulaire pour une Médecine personnalisée. Weil a ouvert ce centre en 2010 avec pour objectif de mettre au point des thérapies médicamenteuses potentielles pour traiter les maladies rares, à l’aide d’un dépistage pleinement automatisé et basé sur l’image, le premier en son genre au sein de l’État juif.

Des essais cliniques de recherche multiphase ne peuvent pas être réalisés pour évaluer l’efficacité d’un éventuel médicament en raison du nombre trop faible de patients. Le centre a développé une nouvelle approche pour identifier les cellules pathologiques dans les maladies rares comme l’APBD.

Alors qu’ils travaillent ensemble depuis plus de deux ans, Kakhlon et Weil ont passé au crible plus de 10 000 molécules et ils ont ensuite, par élimination, concentré leurs travaux sur cinq, puis sur une seule – la molécule GHF-201.

Kakhlon a d’abord fait des essais sur des souris et il a découvert que la molécule améliorait leur locomotion et leurs réflexes.

« Les résultats étaient fantastiques », dit Kakhlon. Il pense que cette découverte pourrait aussi soulager d’autres maladies, comme la maladie de Pompe, qui touche les enfants, où l’enzyme chargée de transformer le glycogène en glucose, à des fins d’énergie corporelle, ne fonctionne pas correctement.

« Comprendre le mode d’action de cette molécule GHF-201 ainsi que d’autres peut réellement aider à soigner un large spectre de maladies », ajoute Kakhlon.

Une aide pour une « orpheline »

Au mois de décembre 2023, la Food and Drug Administration (FDA) américaine a accordé à Golden Heart Flower, la firme pharmaceutique propriétaire de la molécule GHF-201, sa désignation « Orphan Drug », ouvrant la porte à son utilisation dans le traitement de l’APBD et autres maladies similaires.

Cette désignation de la FDA vise à soutenir le développement de médicaments venant soigner les maladies rares et autres qui affectent moins de 200 000 personnes aux États-Unis. Elle offre à la firme pharmaceutique concernée des incitations significatives dans le cadre de la promotion du médicament – même si, souligne Kakhlon, elle ne finance pas la start-up israélienne en charge du protocole compassionnel.

Une organisation américaine, l’Adult Polyglucosan Body Disease Research Foundation, mène actuellement une collecte de fonds en faveur d’essais cliniques aux États-Unis.

De leur côté, Schreiber et plusieurs autres patients israéliens n’ont pas été en mesure d’intégrer le protocole compassionnel, qui se limite aux trois malades initialement approuvés en vue de cet essai expérimental. Pour le moment, ils doivent vivre avec leur maladie. Son époux, Simon, lui vient en aide pour les courses et pour les tâches ménagères. Pouvoir cuisiner depuis son fauteuil roulant et mettre le linge dans le sèche-linge est déjà un exploit, explique-t-elle.

Un peu de chutzpah

Dans le cas de l’APBD, les patients présentent le trouble génétique à l’origine de la maladie dès leur naissance mais les symptômes ne peuvent faire leur apparition qu’après la quarantaine. Pour sa part, Nurit Gabay, 57 ans, une autre membre du groupe, a développé les premières manifestations de la maladie dans son enfance.

« Je n’ai pas réussi à écrire avant l’âge de neuf ans », a dit Gabay. Ses parents étaient furieux – « ils ne comprenaient pas le problème » – et ils pensaient qu’elle était maladroite, qu’elle faisait preuve de mauvaise volonté. Malgré ses difficultés à marcher, elle va encore dans un centre commercial de Kfar Saba trois fois par semaine – pas pour y faire du shopping mais pour y grimper les escaliers « pour améliorer ma force et pour prendre davantage confiance en moi ».

Elle souffre du dos et elle est encore malhabile. Dans la rue, les gens veulent lui apporter leur aide, offrant souvent de la prendre en voiture.

« C’est vraiment gentil mais il faut que j’apprenne à vivre avec le mieux possible avec ma maladie », dit Gabay. « Il n’y a pas toujours de médicaments pour tout ».

Et pourtant, Shani continue à se battre pour que le traitement soit mis à la disposition des autres.

« Il faut de la détermination et de la chutzpah« , dit-elle, utilisant le mot en hébreu qui signifie audace. Elle ajoute que malgré la guerre en cours, « en Israël, la technologie et l’innovation restent de notre côté ».