Mélanome : pourquoi certains patients ne réagissent pas à l’immunothérapie ?

Des chercheurs de l’Université de Tel Aviv et du centre médical Sheba affirment qu’ils ont découvert une raison pour laquelle plus de la moitié des patients atteints de mélanome métastatique ne répondent pas aux traitements du cancer par immunothérapie, qui exploite les cellules du système immunitaire pour cibler la maladie.

Le mélanome est le type de cancer de la peau le plus dangereux. Il ne représente qu’environ 1 % des cancers de la peau, mais est responsable d’une majorité des décès de cancers, selon l’American Cancer Society. Les taux de cancer ont augmenté au cours des 30 dernières années, et 7 230 personnes devraient succomber à un mélanome en 2019. Le mélanome métastatique survient lorsque le cancer s’est propagé à d’autres endroits du corps.

Dans une étude publiée dans Cell au début du mois, les chercheurs israéliens ont révélé que les patients qui ne répondent pas aux traitements d’immunothérapie – lorsque le système immunitaire du corps est utilisé pour contrôler et éliminer les cancers – ont tendance à avoir un métabolisme des acides gras – le processus dans lequel les lipides sont oxydés pour créer de l’énergie – plus lent.

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La recherche a été menée par le professeur Tami Geiger, le professeur Gal Markel et le docteur Michael Harel de la faculté de médecine Sackler de l’université de Tel Aviv et de l’Institut Ella Lemelbaum pour l’immuno-oncologie de Sheba.

« Ces dernières années, diverses thérapies d’immunothérapie du cancer ont été utilisées, des thérapies renforçant l’activité anticancéreuse du système immunitaire », a expliqué Markel, oncologue principal et directeur scientifique de l’Institut Ella Lemelbaum de Sheba.

« Ces traitements se sont révélés très efficaces pour certains patients et ont révolutionné l’oncologie. Cependant, de nombreux patients ne répondent pas à l’immunothérapie, et il est essentiel de comprendre pourquoi. »

Prof. Gal Markel (Sheba Medical Center)

Cette donnée permettra de prédire qui répondra au traitement et peut-être aussi de modifier le traitement pour augmenter les taux de réponse, a-t-il déclaré. « Dans nos recherches, nous nous sommes concentrés sur le mélanome métastatique, une maladie dévastatrice qui, jusqu’à récemment, n’avait pas de traitement efficace. »

Selon les chercheurs, environ 60 % des patients atteints de mélanome métastatique ne réagissent pas à ces traitements. Ils ont entrepris de découvrir pourquoi.

Dans leurs travaux, ils ont utilisé une nouvelle approche appelée « cartographie des protéines », ou protéomique, utilisant un spectromètre de masse, un outil analytique permettant de cartographier des milliers de protéines.

À l’aide de cette technologie de cartographie des protéines, ils ont examiné les réponses de 116 patients atteints de mélanome à l’immunothérapie. Ils ont découvert qu’il existait des différences dans le métabolisme – le processus de production d’énergie – des cellules cancéreuses entre les patients pour lesquels l’immunothérapie s’était révélée efficace et ceux pour qui elle n’avait pas eu les effets escomptés.

Prof. Tami Geiger (Crédit : Tel Aviv University)

Les tumeurs des patients qui répondaient bien aux immunothérapies avaient un métabolisme des acides gras plus rapide, a déclaré le professeur Geiger dans une interview téléphonique.

En collaboration avec le Salk Institute de San Diego et l’école de médecine de Yale, les chercheurs ont ensuite examiné leurs découvertes dans des cultures de tissus de mélanome et sur un modèle de souris avec mélanome métastatique.

En utilisant le génie génétique, ils ont pu « faire taire » le mécanisme responsable du métabolisme des acides gras, ce qui a entraîné une baisse des niveaux métaboliques.

Selon Geiger, lorsque le métabolisme des acides gras est plus lent, « les cellules cancéreuses parviennent à « se cacher » des lymphocytes T censés les détecter et les détruire. En conséquence, le cancer chez ces souris s’est développé à un rythme plus rapide que celui du groupe témoin. « Les cellules T jouent un rôle central dans la réponse immunitaire. »

Les résultats peuvent conduire à deux développements principaux, a expliqué Geiger. La vitesse du métabolisme des acides gras pourrait être vérifiée chez les patients atteints de mélanome, et ceux qui présentent un métabolisme rapide devraient suivre la voie de l’immunothérapie, sachant que les taux de réussite seront plus élevés. Ceux qui n’ont pas un métabolisme rapide sauront à l’avance que le traitement n’aidera pas.

Dans ces cas, cependant, a-t-elle ajouté, il serait peut-être possible d’augmenter la vitesse du métabolisme des acides gras dans les cellules cancéreuses avec des médicaments afin de les rendre plus réceptifs aux immunothérapies, a-t-elle expliqué.

Les chercheurs étudient aujourd’hui cette option avec une étude de suivi, a-t-elle déclaré. Les résultats pourraient également être utiles pour les patients atteints d’autres cancers, d’après elle.

« À présent, dans des études ultérieures, nous chercherons des moyens d’améliorer la réponse à l’immunothérapie et d’élargir le cercle des patients qui en bénéficient », a déclaré Markel. « En outre, nous recherchons une méthode qui permettra aux cliniciens de prévoir quels patients répondront aux traitements. »