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Des chercheurs israéliens créent un micro-cœur qui bat à partir de cellules souches

De la taille d'un tiers de grain de riz, cet organoïde relié à des capteurs révèle des aspects inconnus de la physiologie cardiaque

Une équipe de chercheurs de plusieurs institutions israéliennes a créé un minuscule cœur battant de la taille d’un tiers de grain de riz.

Selon le professeur Yaakov Nahmias, qui a dirigé les recherches, il s’agit du premier modèle de cœur cultivé à partir de cellules souches et doté de toutes les structures essentielles, notamment des ventricules, des oreillettes, un épicarde (enveloppe extérieure), un endocarde (revêtement intérieur) et des stimulateurs cardiaques naturels (les modèles précédents n’étaient que des amas de cellules musculaires cardiaques). (Les modèles précédents n’étaient que des amas de cellules musculaires cardiaques).

« Ce qui rend cette découverte encore plus révolutionnaire, c’est qu’en fabriquant ce cœur en laboratoire, nous avons pu y placer des capteurs qui nous ont indiqué son fonctionnement et nous ont permis de mieux comprendre la physiologie du cœur humain », a déclaré Nahmias, de l’Université hébraïque de Jérusalem, de l’Institut technologique Technion-Israël et de la société Tissue Dynamics Ltd.

Les organoïdes humains offrent aux chercheurs des possibilités sans précédent, et les résultats obtenus pourraient conduire à des percées pharmaceutiques qui ne se produiraient peut-être pas autrement. Par exemple, le modèle de cœur minuscule est essentiel pour étudier la physiologie de l’organe humain (les cœurs des petits animaux tels que les souris diffèrent trop de ceux des humains).

« Si vous voulez étudier le cœur, l’utilisation d’animaux vous pose un énorme problème. Beaucoup de choses, comme les canaux dans le cœur des souris, sont très différents de ceux des humains et beaucoup de médicaments et de maladies ne sont tout simplement pas transposables », a expliqué Nahmias au Times of Israel.

Le 7 août, Nahmias et ses collaborateurs ont publié dans la revue Nature Biomedical Engineering une étude sur leurs découvertes concernant l’activité métabolique dans les milliers de petits cœurs – chacun mesurant un demi-millimètre – cultivés en laboratoire.

Modèle de cœur avec capteurs. (Autorisation : Tissue Dynamics)

Les scientifiques ont constaté que l’activité métabolique du cœur oscille, ou change, très rapidement, en quelques millisecondes. C’était tout à fait inattendu, car il était généralement admis que le métabolisme évoluait plus lentement.

« Le métabolisme n’est pas censé être aussi rapide. Nous pensions que les changements du métabolisme lors d’un repas se produisaient en quelques heures, voire en quelques minutes. Il ne devrait pas changer en quelques millisecondes », a déclaré Nahmias.

Les chercheurs ont également découvert que les changements métaboliques ultrarapides étaient couplés à l’activité électrique du cœur. Ils ont observé des vagues d’ions calcium entrant et sortant de la cellule, et entrant et sortant des mitochondries, modifiant essentiellement la capacité du cœur à respirer. Ces ondes ont provoqué une arythmie cardiaque.

« Cela ne se produit pas chez les souris. Chez les souris, nous savons que le métabolisme peut changer, mais il change avec l’activité du cœur. C’est une fonction de l’intensité du travail du cœur. Plus il travaille, plus il a besoin de glucose, par exemple. Mais [avec les modèles de cœur humain], il s’agissait de l’activité électrique et non de l’activité mécanique », a fait remarquer M. Nahmias.

Les chercheurs se sont ensuite intéressés au fait que de nombreux médicaments de chimiothérapie provoquent des arythmies chez l’homme (mais pas chez la souris). Ils ont étudié la mitoxantrone (utilisée pour traiter le cancer du sein, le lymphome non hodgkinien, la leucémie myéloïde aiguë de l’adulte et la sclérose en plaques) et ont constaté qu’elle provoquait des arythmies en bloquant la voie physiologique découverte dans les micro-cœurs. La mitoxantrone ferme le canal qui permet aux ions d’entrer et de sortir des mitochondries.

« Nous avons donc découvert la raison pour laquelle ce médicament est réputé pour provoquer potentiellement des événements cardiaques. Nous avons ensuite utilisé un autre médicament, la metformine, qui est utilisé pour traiter le diabète, afin d’inverser certaines des arythmies observées. La metformine, parce qu’il s’agit d’un médicament contre le diabète, ouvre à nouveau le canal et augmente essentiellement la sécurité du médicament contre le cancer », a expliqué Nahmias.

Le professeur Yaakov Nahmias. (Crédit : Université hébraïque)

Il a indiqué qu’il faudrait entre un an et demi à deux ans pour concevoir et réaliser un essai de contrôle placebo et sur sa tolérance à grande échelle afin de démontrer l’efficacité clinique des résultats obtenus par son groupe de recherche.

« Mais les médecins qui ont [des patients oncologiques concernés] et qui regardent ce travail peuvent prescrire de la metformine dès maintenant en se basant sur leur propre compréhension de la maladie et du traitement », a-t-il déclaré.

À l’aide d’un système robotique spécifique à sa société Tissue Dynamics à Rehovot, Nahmias et son équipe peuvent produire et manipuler 20 000 organoïdes humains à la fois. Grâce à leur petite taille, il est possible de mener un très grand nombre d’études en parallèle.

Tissue Dynamics a déjà mis au point des modèles de reins et de foie humains entièrement fonctionnels, et dispose désormais de ce modèle de cœur, qui peut être connecté à des capteurs.

Micro-puce utilisée pour produire des micro-modèles de cœur humain. (Crédit : Tissue Dynamics)

Au-delà de l’arythmie, Nahmias a déclaré qu’il aimerait peut-être utiliser les micro-cœurs pour explorer le domaine de l’ischémie cardiaque, ou crise cardiaque, et la manière de limiter les dommages et de promouvoir la régénération. Un autre domaine à explorer est celui du vieillissement de l’organe et de l’arrêt de l’hypertrophie (durcissement du muscle cardiaque).

« Dans deux ans, mon laboratoire aimerait produire des organoïdes cérébraux. C’est la prochaine frontière », a déclaré Nahmias.

« Les cerveaux sont très complexes, mais d’un autre côté, lorsque l’on étudie des maladies comme l’épilepsie, on s’intéresse à un type d’événement arythmogène dans le cerveau, c’est-à-dire une perturbation électrique. Il s’agit d’une perturbation électrique… Il y a beaucoup de problèmes dans le cerveau pour lesquels nous devrions trouver une solution », a-t-il déclaré.

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