L’université Ben Gurion met au point un nouveau système de délivrance de la chimiothérapie dans le cancer colorectal

Une nouvelle étude réalisée par une équipe de chercheurs de l’université Ben-Gurion du Neguev, à Beer Sheva, a révélé la manière dont ces scientifiques ont utilisé un nanopolymère unique dans un traitement par chimiothérapie – une avancée qui permet à la molécule d’éliminer, de manière sûre et efficace, les métastases du foie survenant dans le cadre d’un cancer colorectal (CRC).

Ils ont aussi présenté des éléments montrant la manière dont ils ont pu utiliser un polymère – une molécule constituée d’une chaîne de molécules semblables et répétitives – pour minimiser les métastases pulmonaires chez les rongeurs.

Le cancer colo-rectal est la troisième cause de mortalité des suites d’un cancer, pour les hommes comme pour les femmes, aux États-Unis – et c’est le troisième cancer le plus diagnostiqué en Amérique. Selon des données qui avaient été publiées par le ministère de la Santé en 2020, le CRC était le troisième cancer le plus courant chez les hommes israéliens et le deuxième chez les femmes. Il est aussi la deuxième cause de mortalité des suites d’un cancer chez les hommes au sein de l’État juif, et la troisième chez les Israéliennes.

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L’étude réalisée sur les souris a été publiée ce mois-ci dans le journal à comité de lecture Nano Today .

« La chimiothérapie conventionnelle implique l’utilisation de médicaments à petites molécules qui sont toxiques pour des cellules qui se divisent rapidement. Le problème est que la chimiothérapie manque de spécificité au niveau cellulaire. Le médicament voyage dans les vaisseaux sanguins et il atteint non seulement les cellules cancéreuses mais aussi les tissus sains ; il endommage les cellules saines à croissance rapide et il entraîne des effets secondaires », commente la professeure Ayelet David, qui a supervisé la recherche dans son laboratoire.

« Nous nous sommes donc focalisés sur le développement d’un médicament susceptible d’être plus efficace et d’entraîner un nombre moins important d’effets secondaires. Nous avons fait cela en tentant de limiter la distribution du médicament, de manière à ce qu’il n’atteigne pas les tissus sains en leur portant atteinte. Nous voulions amener le médicament là où il est utile et le délivrer là-bas, de manière à ce qu’il puisse avoir un effet spécifique là où c’est nécessaire », explique-t-elle.

De droite à gauche, l’équipe du laboratoire de la professeure Ayelet David à l’université Ben Gurion : Valeria Feinstein, Nenad Milošević, Yvonne Ventura, Marie Rütter. (Autorisation/BGU)

C’est dans le foie que se nichent le plus souvent les métastases du cancer colo-rectal, avec environ 70 % des malades qui finissent par en développer.

« Quand un cancer colo-rectal est diagnostiqué, dans environ un quart des cas, des métastases sont déjà présentes dans le foie », note David.

Quand c’est possible, ces tumeurs métastatiques sont enlevées grâce à la chirurgie. Les patients ont souvent aussi besoin de se soumettre à une chimiothérapie ou à une immunothérapie adjuvantes pour tenter d’éradiquer complètement le cancer. Et si des progrès ont été réalisés, le risque de toxicité, pour les tissus sains, reste encore un problème.

La professeure Ayelet David. (Crédit : Dani Machlis/Ben-Gurion University of the Negev)

L’étude, qui a été dirigée par Marie Rütter, étudiante en doctorat, a démontré que la délivrance d’un médicament à petites molécules, avec le renfort d’un polymère composé de plus grandes molécules, avec une distribution faite de façon ciblée, permettait de remédier à la délivrance non-sélective – qui soulève la question de la toxicité.

« Pour commencer, nous avons injecté des cellules de cancer colo-rectal sur des souris. Quatre jours plus tard, en utilisant des instruments d’imagerie, nous avons pu constater qu’il y avait des métastases dans le foie », raconte David.

L’étape suivante a été de rattacher la molécule utilisée pour la chimiothérapie à un polymère, une macromolécule (qui reste toutefois minuscule puisqu’elle est de deux à cinq nanomètres en taille) pour l’injecter dans les vaisseaux sanguins, par intraveineuse. Le polymère, transportant le médicament, était suffisamment grand pour ne pas s’échapper des vaisseaux sanguins, excluant la possibilité qu’il atteigne des organes sains et qu’il y commette des dégâts.

« En même temps, nous avons voulu viser les métastases hépatiques de manière à ce que le médicament puisse avoir un effet sur ces dernières. Nous avons cherché un marqueur spécifique qui ne s’exprime pas dans les vaisseaux sanguins sains mais qui se surexprime – et qui s’exprime exclusivement, d’ailleurs – dans les vaisseaux sanguins des tissus cancéreux et en proie à une inflammation », continue David.

L’équipe a identifié une molécule d’adhésion cellulaire, une protéine appelée l’E-sélectine, qui s’exprime dans les vaisseaux sanguins qui apportent des nutriments et de l’oxygène aux tumeurs. Les chercheurs ont alors modifié le polymère en y ajoutant une courte séquence d’acides aminés qui se caractérise par le fait qu’elle peut spécifiquement se fixer à l’E-Sélectine.

« Notre polymère, avec son médicament, se comporte aujourd’hui comme un missile de précision qui frappe le vaisseau sanguin. Quand le polymère se lie à sa cible et qu’il entre dans les cellules des vaisseaux sanguins, il libère la molécule utilisée dans le cadre de la chimiothérapie et il tue les cellules qui nourrissent les tumeurs », explique David.

« Nous avons sélectionné une stratégie visant à tuer ou à porter atteinte aux vaisseaux sanguins qui fournissent de l’oxygène et des nutriments à la tumeur au lieu de directement prendre pour cible les cellules cancéreuses elles-mêmes. C’est une méthode qui s’est avérée être très efficace parce qu’une fois que nous avons coupé la route à l’approvisionnement sanguin des tumeurs, cela a entraîné la mort de centaines de cellules cancéreuses », fait-elle remarquer.

Illustration : Souris de laboratoire. (toeytoey2530/Istock via Getty Images)

Selon David, l’imagerie qui a été réalisée deux semaines après que les souris atteintes de métastases hépatiques ont reçu une seule injection de polymère transportant le médicament ont montré que les tumeurs n’étaient plus visibles. La moitié des rongeurs soignés à l’aide du polymère ont vécu pendant toute l’expérimentation – soit cent jours – en semblant avoir été guéries, sans récidive du cancer. Les souris soignées à l’aide du polymère se sont également beaucoup mieux portées que celles qui avaient subi les effets d’une chimiothérapie conventionnelle.

Alors qu’il lui était demandé si le polymère aurait pu être utilisé pour empêcher les cellules du cancer apparues dans le côlon de métastaser dans le foie avant même leur apparition, David déclare que son équipe avait essayé mais que cet essai avait été non-concluant.

« Nous avons aussi examiné la possibilité de traiter les souris à l’aide d’un polymère, sans médicament cytotoxique, pour tenter d’empêcher les cellules cancéreuses de sortir des vaisseaux sanguins et de s’établir dans le foie », ajoute David.

« Néanmoins, nous avons eu des difficultés à prouver qu’il y avait un avantage à le faire, probablement dans la mesure où les cellules cancéreuses, dans le cancer colo-rectal, ne s’appuient pas sur une seule molécule d’adhésion cellulaire pour favoriser la formation des métastases. Certaines autres composantes peuvent aussi contribuer à ce mécanisme d’échappement des cellules cancéreuses », dit-elle.

Illustration montrant un polymère dans les vaisseaux sanguins et sa fixation à l’E-sélectine, qui ne s’exprime que sur les cellules qui bordent les parois des vaisseaux sanguins au niveau des métastases hépatiques. Une fois fixé, le polymère entre dans les cellules, il libère un médicament toxique qui détruit l’approvisionnement sanguin des métastases. (Crédit : Nenad Milošević/Ben-Gurion University of the Negev)

Toutefois, les chercheurs ont réussi à utiliser leur stratégie basée sur le polymère pour prévenir les métastases du cancer sur les poumons des souris. L’équipe a d’abord pu constater que le polymère qui transportait une molécule de chimiothérapie était parvenu à soigner 50% à 80% des rongeurs (en fonction du fait qu’ils avaient reçu une ou deux injections) qui étaient atteints de métastases pulmonaires.

Ensuite, l’équipe a pré-traité les souris avec le polymère – mais sans le médicament rattaché. Ils ont alors injecté des cellules de mélanome aux rongeurs.

« Nous avons constaté une réduction significative du nombre de métastases pulmonaires. Le fait que nous ayons obtenu ce résultat sans utiliser le médicament toxique est fantastique dans la mesure où le polymère ne cause aucun effet secondaire. C’est la preuve qu’il est possible de limiter la propagation des cellules cancéreuses qui circulent d’ores et déjà dans le sang dans le cas d’un mélanome », déclare David.

« Malheureusement, empêcher le cancer colorectal d’atteindre le foie est plus compliqué », déplore-t-elle.

La technologie qui a été mise au point par l’équipe de David a été récemment concédée à Vaxil BioTherapeutics, qui va procéder à de nouveaux développements cliniques. La firme effectue actuellement des essais sur de plus gros animaux et elle espère qu’elle pourra lancer dans les meilleurs délais des essais sur les êtres humains.