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Une découverte israélienne pourrait contrer la dépendance au fentanyl

Des chercheurs de l'Université hébraïque ont découvert que la stimulation de neurones dans le claustrum modifiait le comportement des souris face aux drogues

Contrefaçons de pilules d'oxycodone contenant du fentanyl collectées lors d'une enquête en 2019. (Crédit : Parquet de l'Utah via AP)
Contrefaçons de pilules d'oxycodone contenant du fentanyl collectées lors d'une enquête en 2019. (Crédit : Parquet de l'Utah via AP)

Des recherches menées au Centre Edmond et Lily Safra pour les sciences du cerveau (ELSC) de l’Université hébraïque de Jérusalem et publiées lundi ont démontré la capacité potentielle du cerveau à réguler l’envie de consommer le fentanyl, un opioïde hautement addictif, et pourraient offrir une piste de traitement.

Cette découverte arrive à point nommé, puisque des pays du monde entier sont aux prises avec les crises de santé publique causées par la dépendance au fentanyl et à d’autres opioïdes synthétiques. Le fentanyl est le principal responsable de plus de 100 000 décès annuels par overdose rien qu’aux États-Unis.

Israël est également confronté à une crise des opioïdes alimentée ces dernières années par le fentanyl, une substance au moins 50 fois plus puissante que l’héroïne et qui crée une forte dépendance. Le pays est en tête du classement mondial des prescriptions d’opioïdes par habitant, de nombreux médecins y ayant vu un remède miracle pour traiter la douleur sans avoir suffisamment étudié les risques d’abus, de dépendance et d’accoutumance qu’ils présentent.

L’étude de l’Université hébraïque, publiée dans la revue Current Biology, revue à comité de lecture, met en évidence le rôle que joue le claustrum dans la réaction du cerveau à la consommation de fentanyl.

L’étude a été réalisée sur des souris dans le laboratoire du professeur Ami Citri, spécialiste des neurosciences, qui se concentre sur la manière dont le claustrum, peu connu, contribue à la sélection des informations sensorielles pertinentes, puis sur la manière dont le cerveau encode les expériences qui constituent la base des habitudes, des compulsions et de la toxicomanie. Anna Terem et Yonatan Fatal ont contribué à la recherche.

« Le claustrum est une fine feuille, ou rideau, de neurones qui se trouve sous le cortex. Il est très fin et communique avec la quasi-totalité du cortex, mais surtout avec les régions frontales, qui interviennent dans la rationalisation, la prise de décision et le contrôle de soi », explique Ami Citri.

Ami Citri, du Centre Edmond et Lily Safra pour les sciences du cerveau de l’Université hébraïque de Jérusalem (Crédit : Yoram Aschheim)

« Ce que nous avons appris ces dernières années dans mon laboratoire et dans d’autres, c’est que le claustrum est une région qui communique très étroitement avec ces régions frontales et qui définit en grande partie leur activité », a-t-il déclaré.

Citri a déjà étudié le rôle du claustrum dans la modulation de la consommation de cocaïne chez les souris. La crise du fentanyl faisant la une des journaux, le groupe de Citri a décidé d’étudier le rôle que pourraient jouer les neurones claustraux dans la maîtrise de soi en matière de consommation d’opioïdes.

Comme par le passé, ils ont travaillé avec des souris. Dans ce cas, il était impossible d’étudier des cerveaux humains à l’aide de scanners.

« Il est très difficile de mener ce type de recherche sur l’homme. Avec l’IRM, [le claustrum] est très difficile à distinguer de la région du cortex voisine, appelée cortex insulaire. Cette région est liée aux motivations intérieures et à la manière dont nous nous motivons pour des comportements tels que l’alimentation et l’appétit sexuel », explique Citri.

« La résolution de l’imagerie n’est tout simplement pas assez bonne pour que nous puissions distinguer ce qui doit être attribué au cortex insulaire et ce qui revient au claustrum », a-t-il expliqué.

Un assistant de recherche tenant une souris utilisée pour étudier l’autisme, le 15 décembre 2021. Illustration (Crédit : Jeff Roberson/AP)

Les chercheurs du laboratoire de Citri ont observé que le claustrum des souris qui avaient reçu du fentanyl s’activait.

« Cela nous a motivés à approfondir l’étude », a déclaré Citri.

Les scientifiques ont ainsi appris que le claustrum agit comme un régulateur de l’absorption de fentanyl. Dans un premier temps, l’équipe a désactivé le claustrum des souris à l’aide d’outils génétiques qui permettent d’accéder à des neurones spécifiques dans le cerveau des souris. Cela a entraîné une hyperactivation du cortex frontal lorsque les souris consommaient du fentanyl.

« Non seulement les souris buvaient plus de fentanyl, mais elles le faisaient de manière excessive », note Citri.

L’équipe a interprété cela comme signifiant que les souris étaient devenues dépendantes de la drogue et qu’elles avaient perdu leur capacité à en arrêter la consommation. Elles buvaient de façon répétée jusqu’à ce qu’elles soient « complètement défoncées », puis s’arrêtaient. Mais elles revenaient rapidement pour recommencer le processus.

Les scientifiques ont ensuite utilisé des impulsions laser pour activer le claustrum et le rendre très actif. Les souris ont alors immédiatement perdu tout intérêt pour le fentanyl qui leur était présenté.

« C’est comme si nous avions activé leur autocontrôle et qu’elles avaient choisi de ne plus consommer le fentanyl », a déclaré Citri.

Anna Terem (à gauche) et Yonatan Fatal (Crédit : Université hébraïque)

L’équipe a mesuré le niveau d’activité du claustrum lorsque les souris se gavaient de fentanyl et a constaté qu’il était inexistant. Le simple fait de savoir qu’elles allaient recevoir du fentanyl éteignait les neurones des souris avant même que la drogue n’agisse. Puis, une fois gavées, les souris s’éloignaient de la drogue et leur activité claustrale remontait.

Le Times of Israel a demandé à Citri s’il était possible d’en extrapoler des conclusions applicables à l’homme.

Selon Citri, il existe deux hypothèses. La première est que les personnes plus susceptibles d’être dépendantes ou qui ont des difficultés à contrôler leurs impulsions ont tendance à consommer de plus grandes quantités de drogues et se retrouvent donc plus facilement dans une situation de dépendance.

« Ces personnes peuvent présenter un déficit fonctionnel du claustrum pour une raison ou une autre. Soit il ne répond pas au contrôle neuronal d’autres structures cérébrales, soit il est plus petit, soit il a moins d’impact sur le cortex. Cette question mérite d’être étudiée à l’avenir, car cela pourrait nous aider à identifier les personnes sensibles par rapport à celles qui sont moins susceptibles de développer une dépendance », a déclaré Citri.

Une autre option à explorer est la façon dont les composés médicamenteux déjà disponibles pourraient stimuler l’activité du claustrum afin d’aider certaines personnes à devenir plus résistantes à la surconsommation de fentanyl.

Sac muni d’une étiquette mettant en garde contre les dangers du fentanyl. Le sac provient d’une importante saisie de drogue, au bureau du procureur général de New York, le 23 septembre 2016, à New York. (Crédit : Drew Angerer / Getty Images via l’AFP)

« Nous avons de bonnes connaissances sur un petit groupe de neurones dans le claustrum qui sont uniques dans le sens où ils expriment des récepteurs très spécifiques qui sont enrichis pour l’expression de récepteurs pour lesquels il existe déjà des médicaments. Cela signifie que nous pourrions commencer à envisager des médicaments ou des combinaisons de médicaments comme des thérapies pharmaceutiques », a déclaré Citri.

Il a ajouté qu’il pourrait même être intéressant d’examiner le fentanyl lui-même et de déterminer s’il y avait un élément inhérent à ce produit qui entraîne une réduction de l’activité dans le claustrum des personnes qui en consomment. Vu la rapidité avec laquelle la dépendance au fentanyl se développe, cela pourrait être logique.

Bien que le Citri étudie le claustrum dans son ensemble, il prévoit de poursuivre l’étude de sa relation avec le fentanyl pour répondre à l’urgence de la crise mondiale de santé publique.

« Nous espérons pouvoir identifier des médicaments qui moduleront la consommation et ainsi contribuer à la lutte contre le fentanyl », a-t-il déclaré.

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