Un mécanisme génétique commun entre autisme et Alzheimer – Université de Tel Aviv

Des chercheurs de l’Université de Tel Aviv, sous la direction de la professeure Illana Gozes du Département de génétique moléculaire humaine et de biochimie et de l’École des neurosciences, ont découvert un mécanisme commun aux mutations des gènes ADNP et SHANK3, qui provoquent l’autisme, la schizophrénie et les maladies neurodégénératives comme la maladie d’Alzheimer, a rapporté le mois dernier le site des Amis de l’Université de Tel Aviv.

Surtout, ils ont mis au point un médicament expérimental – qui s’est avéré efficace en laboratoire – pour le traitement de ces syndromes. Selon eux, ces résultats encourageants « pourraient conduire au développement de traitements efficaces pour toute une gamme de syndromes qui altèrent les fonctions cérébrales provoquant ces maladies ».

L’étude des chercheurs a été publiée dans la revue scientifique Molecular Psychiatry.

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« Certains cas d’autisme sont causés par des mutations de divers gènes. On connait aujourd’hui plus de 100 syndromes génétiques associés à l’autisme, dont 10 sont considérés comme relativement courants », a expliqué la Prof. Illana Gozes.

« Dans notre laboratoire, nous étudions en particulier l’un d’entre eux, le syndrome ADNP, causé par une mutation du gène ADNP, qui perturbe le fonctionnement de la protéine du même nom (protéine neuroprotectrice dépendante de l’activité), entraînant des altérations de la structure du ‘squelette’ des neurones du cerveau. Dans la présente étude, nous avons identifié un mécanisme spécifique qui provoque ces dommages à la fois dans le cas de cette mutation, et dans celui du gène SHANK3, associé à l’autisme et à la schizophrénie. Selon les estimations, ces deux mutations sont responsables de milliers de cas d’autisme dans le monde. »

Au premier stade de l’étude, les chercheurs ont prélevé des cellules chez des patients atteints du syndrome ADNP. Ils ont découvert que, lorsque la protéine du même nom était défectueuse, se formaient alors des neurones au squelette défectueux, perturbant les fonctions cérébrales. Cependant, ils ont également constaté que les mutations de l’ADNP prenaient différentes formes, dont certaines causaient moins de dommages que les autres.

La Prof. Gozes, qui est également directrice du Centre pour les études sur le cerveau de l’Université de Tel Aviv, a expliqué : « Nous avons découvert que, dans certaines mutations, une section vient s’ajouter à la protéine, la protégeant et réduisant les dommages en se connectant au ‘site de contrôle’ du système squelettique du neurone. Nous savons qu’un site de contrôle similaire se retrouve sur SHANK3, qui est une protéine importante et très étudiée, dont les mutations sont associées à l’autisme et à la schizophrénie. Nous en avons conclu que la capacité de se lier à la protéine SHANK3 et à d’autres protéines similaires offrait une certaine protection contre les dommages causés par les effets de la mutation. »

À l’étape suivante de l’étude, les chercheurs ont trouvé des sites supplémentaires sur la protéine ADNP capables de se lier à la protéine SHANK3 et à des protéines similaires. L’un de ces sites est situé sur le segment NAP, une section de l’ADNP qui a précédemment été développée en médicament expérimental (sous le nom de Davunetide) dans le laboratoire de la Prof. Gozes.

Les chercheurs ont pu démontrer en laboratoire qu’un traitement prolongé au moyen de ce médicament expérimental améliorait considérablement le comportement chez des animaux atteints d’autisme causé par la mutation de la protéine SHANK3.

« Dans des études précédentes, nous avons montré que le Davunetide est efficace pour le traitement du syndrome ADNP », a expliqué la Prof. Gozes. « Cette nouvelle étude nous fait croire qu’il pourrait également l’être dans le cas du syndrome de Phelan McDermid, causé par une mutation de SHANK3, ainsi que pour d’autres syndromes qui causent l’autisme par le même mécanisme. »

Le médicament expérimental Davunetide a été reconnu par la FDA comme un médicament pédiatrique dit « orphelin » (destiné au traitement de maladies rares) pour le traitement futur du syndrome du développement ADNP, qui affecte environ 3 000 à 5 000 patients (âgés de 1 à 17 ans) dans le monde.

Breveté, sûr et non toxique, il a été testé sur plus de 300 patients adultes. Il est protégé par plusieurs brevets par l’intermédiaire de Ramot, la société de transfert de technologie de l’Université de Tel Aviv, sous licence exclusive de la société ATED Therapeutics Ltd, formée autour du travail de la professeure Gozes par des entrepreneurs expérimentés, pour développer Davunetide à des fins cliniques.