Des chercheurs israéliens changent le sexe d’une souris en modifiant une lettre d’ADN

« En modifiant une seule lettre de l’ADN dans une région qui ne produit pas de protéines, on peut empêcher la formation des ovaires et déclencher à la place le développement de testicules », a expliqué Nitzan Gonen, chercheuse principale à l’université Bar-Ilan, lors d’une récente visioconférence avec le Times of Israel. « C’est ce qui rend cette découverte si fascinante. »

Gonen explique que les scientifiques ont modifié, grâce à l’outil d’édition génétique CRISPR, « une seule lettre d’ADN sur environ 2,8 milliards ».

Elle dit avoir été « extrêmement surprise de constater que des souris XX, censées être génétiquement femelles, se développaient en mâles, avec des testicules et des organes génitaux masculins. »

La chercheuse a souligné que 98 % de notre ADN, souvent qualifié de « matière noire », car il ne code pas pour des protéines, pourrait jouer un rôle clé dans la compréhension des mutations génétiques.

« L’ADN non-codant peut avoir un effet profond sur le développement et sur certaines maladies », a-t-elle déclaré.

L’étude, évaluée par des pairs et dirigée par la doctorante et auteure principale Elisheva Abberbock, en collaboration avec Ariel Afek de l’Institut Weizmann et Francis Poulat de l’université de Montpellier, a été publiée jeudi dans Nature Communications.

Sexe biologique, genre et orientation sexuelle

Gonen a tenu à préciser que « beaucoup de gens confondent le sexe biologique avec le genre et l’orientation sexuelle, alors qu’il s’agit en réalité de trois niveaux distincts ».

La détermination du sexe est un processus « entièrement biologique » qui « se met en place durant le développement embryonnaire et aboutit à la formation de mâles ou de femelles ».

« Nous en comprenons une grande partie, mais pas encore tout », a-t-elle ajouté.

Le genre constitue un deuxième niveau, a-t-elle expliqué, qui peut comporter une dimension biologique, « mais pour lequel nous ne disposons pas encore d’outils efficaces d’étude chez la souris ».

« Aucune souris ne viendra me dire : ‘Je suis une femelle, mais je me sens mâle’ », a-t-elle dit. « Ce sont des phénomènes très difficiles à étudier, même si nous savons qu’ils existent. »

Elle a indiqué qu’environ une personne sur 100 dans le monde, y compris en Israël, ressentait un décalage avec son sexe biologique.

Enfin, le troisième niveau est celui de l’orientation sexuelle.

« La plupart des hommes sont attirés par les femmes et inversement, mais certaines femmes sont attirées par des femmes, et certains hommes par des hommes. Nous savons que cela existe aussi dans le règne animal, mais c’est plus difficile à étudier. Là encore, les souris ne peuvent pas nous dire par qui elles sont attirées. »

Le laboratoire de Gonen étudie le sexe biologique, un domaine « qui peut être étudié en laboratoire à l’aide de modèles animaux et qui dépend entièrement des gènes », a-t-elle déclaré.

Là où commence la bataille des sexes

La dernière étude de Gonen s’est penchée sur une sorte d’« interrupteur » génétique appelé Enh13, qu’elle décrit comme le point où se joue la détermination du sexe.

Cet élément contrôle le gène Sox9, indispensable au développement des testicules.

Dans un embryon normal, Sox9 doit rester inactif pour permettre la formation des ovaires et donc le développement d’un organisme féminin.

Les chercheurs ont utilisé l’outil CRISPR pour introduire de très légères modifications dans cet interrupteur génétique.

« Le résultat est frappant », a déclaré Gonen. « Chez des souris XX, le gène Sox9 s’est activé, de manière inattendue, déclenchant le développement de testicules complets et d’organes génitaux masculins. »

« Cela montre que, pour qu’un développement féminin ait lieu, le gène Enh13 doit être activement maintenu à l’état inactif », a-t-elle ajouté.

Ces travaux prolongent une étude publiée en 2024, qui montrait que d’autres mutations dans cette même région pouvaient produire l’effet inverse, en amenant des souris génétiquement mâles (XY) à se développer comme des femelles.

Différences de développement sexuel (DSD) chez les enfants

Gonen a ajouté que ces recherches pourraient aider les quelque 1 enfant sur 4 000 nés avec des différences de développement sexuel (DSD), une condition dans laquelle l’anatomie reproductive ne correspond pas aux définitions typiques du masculin ou du féminin.

Cette condition était autrefois appelée « troubles du développement sexuel », un terme désormais considéré comme inexact ou inapproprié.

« Si une mère passe une échographie, par exemple, et que le médecin voit un garçon, mais que le test chromosomique indique qu’il s’agit d’une fille, il est clair que quelque chose ne va pas », explique Gonen. « Ou bien, si à la puberté, les amies de votre fille ont leurs règles et qu’elle ne les a pas, on peut découvrir qu’elle est biologiquement de type XY et qu’elle aurait dû se développer comme un garçon. »

Gonen a évoqué le cas d’une femme venue la consulter pour son fils, « grand et en bonne santé apparente », qui, malgré ses efforts avec sa partenaire, ne parvenait pas à avoir d’enfant.

« Nous avons découvert qu’il s’agissait d’un homme XX », a-t-elle raconté. « J’ai dû lui expliquer avec délicatesse qu’une personne née avec des chromosomes XX ne peut pas avoir d’enfants biologiques, faute de chromosome Y, nécessaire à la production de sperme. »

« Comprendre l’origine du problème peut apporter une certaine forme de paix intérieure », a-t-elle ajouté, soulignant que les personnes atteintes de DSD sont généralement stériles.

Selon elle, cela rend hautement improbable toute utilisation de cette découverte pour modifier les chromosomes d’un fœtus.

« Personne ne voudrait donner naissance à un enfant stérile », a déclaré Gonen.

« Moins de 50 % des enfants présentant une anomalie du développement sexuel reçoivent un diagnostic génétique précis, ce qui limite la qualité de leur prise en charge », a expliqué au Times of Israel Katie Ayers, directrice adjointe du programme de médecine génomique et co-responsable du groupe de recherche sur le développement reproductif au Murdoch Children’s Research Institute de Melbourne, en Australie.

Ayers n’a pas participé à l’étude.

« Ces travaux montrent que même de très légères modifications dans les régions régulatrices impliquées dans le développement testiculaire ou ovarien peuvent avoir des effets majeurs sur les gonades », a-t-elle déclaré. « L’analyse de ces régions chez les patients pourrait permettre d’améliorer les diagnostics et les soins. »

Pour Gonen, la découverte du fonctionnement de l’Enh13 n’est que « la partie émergée de l’iceberg ».

« Il existe probablement des centaines d’autres éléments régulateurs dispersés dans le génome », a-t-elle conclu. « Leurs variations pourraient expliquer de nombreux cas encore inexpliqués de DSD, mais aussi d’autres maladies génétiques que nous ne savons pas expliquer et que nous commençons lentement à comprendre. »