Des scientifiques israéliens tentent de comprendre une maladie qui touche 40 enfants dans le monde

Bien qu’il ne puisse ni marcher, ni parler, ni manger seul, Adam Banet, âgé de 9 ans, affiche un sourire radieux.

À l’âge de trois mois, Eden et Gilad Banet ont emmené leur fils aîné pour un examen médical de routine et ont appris qu’il présentait des retards de développement. À l’âge de huit mois, des tests génétiques ont révélé qu’Adam était atteint d’une maladie génétique rare causée par une mutation du gène GRIN2D, une protéine essentielle au fonctionnement du cerveau.

Seuls 40 enfants dans le monde ont été identifiés comme porteurs de cette mutation non héréditaire, qui provoque une épilepsie développementale, des retards moteurs et cognitifs importants et, dans certains cas, une mort prématurée.

Dans leur quête pour aider Adam, la famille s’est tournée vers des scientifiques de l’université de Tel Aviv. Ces derniers affirment aujourd’hui, après six ans de recherche, avoir développé un modèle murin reproduisant les caractéristiques de la maladie. Cela leur permet de tester divers médicaments et thérapies génétiques, offrant ainsi un espoir aux enfants malades et à leurs familles.

« Cette mutation est rare, mais elle touche une protéine très importante pour le fonctionnement du cerveau », a expliqué la Pr. Moran Rubinstein, chercheuse principale à la Sagol School of Neuroscience, lors d’un récent entretien téléphonique avec le Times of Israel.

« Nos recherches permettent de comprendre comment cette protéine fonctionne dans un cerveau sain et ce qui se passe lorsqu’elle ne fonctionne pas correctement. »

L’équipe de scientifiques de l’université de Tel Aviv qui mène des recherches sur la maladie génétique rare GRIN2D, dans le sens inverse des aiguilles d’une montre à partir du haut à gauche : la Pr. Aviva Fattal-Valevski, la Pr. Karen Avraham, la Pr. Moran Rubinstein, Shir Quinn, Mor Yam, Danielle Galber. (Crédit : Université de Tel Aviv)

Cette étude, menée conjointement par la Pr. Karen Avraham, doyenne de la faculté Gray des sciences médicales et de la santé de l’université, des étudiants ainsi que par des étudiants et des chercheurs de l’université Columbia, a récemment été publiée dans la revue scientifique Brain.

Eden a déclaré au Times of Israel qu’elle et son époux avaient appris la maladie dont souffrait Adam quelques mois après la publication de la « première et unique étude sur la mutation du gène GRIN2D ».

« Nous sommes des ingénieurs, pas des scientifiques, et si l’étude avait été publiée plus tard, nous n’aurions pas su quoi faire », a-t-elle expliqué.

Le couple a contacté Avraham, une généticienne, qui a accepté de former un groupe de recherche financé par les Banet avec l’aide de leur famille, de leurs amis et grâce à un appel aux dons participatif.

Elaboration de modèles murins présentant la même mutation

Pour comprendre le fonctionnement de cette maladie, Rubinstein a expliqué que l’équipe avait dû créer un modèle murin présentant la mutation GRIN2D.

Cependant, les souris étaient tellement affectées par cette maladie qu’elles sont mortes au cours des premières semaines de leur vie, avant que les expériences puissent être menées.

Selon Rubinstein, cela démontre que le modèle murin reproduit fidèlement certains aspects de la maladie humaine. Mais cela posait également un défi majeur, car il était impossible de produire suffisamment de souris pour mener des recherches.

Adam Banet, atteint d’une maladie génétique rare, et sa mère, Eden Maimon Banet. (Crédit : Autorisation)

Pour surmonter ce problème, les chercheurs ont utilisé des techniques de génie génétique pour créer une souche de souris porteuse de la mutation sans développer de symptômes. Ils ont ainsi pu reproduire une progéniture dont la moitié était en bonne santé et l’autre moitié malade.

Les souriceaux atteints de la mutation du gène GRIN2D présentaient des symptômes similaires à ceux observés chez les patients humains ; la plupart n’ont survécu que quelques semaines, et seuls quelques-uns ont atteint l’âge de trois mois. Les chercheurs ont observé leur comportement et leur développement à quatre stades : à deux semaines (petite enfance), à trois semaines (passage à une alimentation solide, correspondant approximativement à l’âge d’un enfant d’un an), à quatre semaines (correspondant approximativement à l’âge d’un enfant de six ans) et à cinq semaines (début de la maturité sexuelle).

« Des symptômes neurologiques tels que l’épilepsie, l’hyperactivité et de graves troubles moteurs se sont clairement manifestés chez les souris dès leur plus jeune âge », a-t-elle déclaré. En revanche, les troubles cognitifs sont apparus plus tard et se sont progressivement aggravés. De plus, l’espérance de vie des souris atteintes de la mutation du gène GRIN2D était réduite.

« La plupart n’ont pas pu atteindre la maturité sexuelle, mourant de graves convulsions », a poursuivi Rubinstein.

« Comme cette maladie est très rare, son évolution dans le temps n’est pas bien comprise », a-t-elle expliqué.

« Le modèle murin nous a aidés à caractériser ses symptômes à différents âges, et les tests que nous avons effectués ont révélé des résultats intéressants. »

Elle a indiqué que cette recherche met en lumière certains des mécanismes à l’œuvre à la fois dans les troubles du développement neuronal précoces et dans les troubles neurodégénératifs tardifs.

Dans une autre expérience, les chercheurs ont examiné la communication entre les neurones du cerveau des souris, en particulier dans le cervelet, qui contrôle la fonction motrice.

La Pr. Karen Avraham, doyenne de la Faculté Gray des sciences médicales et de la santé de l’université de Tel Aviv (à gauche) et la Pr. Moran Rubinstein de l’École Sagol des neurosciences. (Crédit : Université de Tel Aviv)

« Nous sommes sur la bonne voie »

L’analyse a révélé que l’activité neuronale des souris diminuait à l’âge de deux semaines, provoquant des changements pathologiques. Plus tard, à mesure que les souris mûrissaient, les niveaux d’activité revenaient à la normale, mais une communication défectueuse entre les neurones apparaissait. Enfin, les chercheurs ont découvert des changements structurels au niveau des neurones eux-mêmes. Ces résultats permettent d’élucider les mécanismes sous-jacents de cette maladie.

Les électroencéphalogrammes réalisés sur les souris malades ont révélé un schéma unique qui caractérise également la maladie chez l’homme.

« Dans la plupart des formes d’épilepsie, les crises résultent d’une perturbation de l’activité cérébrale, mais entre les crises, l’activité cérébrale est relativement normale », a déclaré Rubinstein.

« Mais dans cette maladie, tant chez les enfants que chez les souris, l’activité cérébrale est perturbée en permanence. De plus, grâce à des mesures spécifiques que nous avons mises au point, nous avons identifié les mêmes anomalies chez les souris et chez les humains, ce qui constitue une indication particulièrement forte de la validité du modèle. »

Les chercheurs ont également testé les effets de divers médicaments sur les souris. Selon Rubinstein, certains des médicaments expérimentaux testés donnent « aux parents d’Adam l’espoir que nous sommes sur la bonne voie ».

« Il existe généralement un fossé entre les chercheurs en laboratoire et les patients, mais les chercheurs nous connaissent tous, ainsi qu’Adam », a déclaré Gilad.

« Nous travaillons en étroite collaboration. »

« Nous ne pouvons pas dire qu’Adam souffre, car il ne peut pas nous le dire », a déclaré Eden.

« Nous voulons le guérir lui et tous les autres enfants atteints de cette mutation aussi vite que possible. »