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Beer Sheva: découverte d’un traitement pour les effets secondaires des statines

Dans le but de guérir une maladie rare, des chercheurs se sont concentrés sur les similitudes entre un type de dystrophie musculaire des ceintures et la voie de synthèse du cholestérol

L'emballage de la statine Litorva, également connue sous le nom commercial Lipitor. (Crédit : Renee Ghert-Zand/Times of Israel)
L'emballage de la statine Litorva, également connue sous le nom commercial Lipitor. (Crédit : Renee Ghert-Zand/Times of Israel)

Des chercheurs de l’université Ben Gurion du Néguev et de l’hôpital Soroka, tous deux situés dans la ville de Beer Sheva, ont développé un médicament pour inverser les symptômes d’un type rare de dystrophie musculaire et potentiellement aider également les milliers de personnes souffrant de douleurs musculaires débilitantes causées par l’utilisation de statines.

Les statines sont un groupe de médicaments qui réduisent le taux de cholestérol des lipoprotéines de basse densité (LDL), communément appelé « mauvais cholestérol » dans le sang. Environ 200 millions de personnes dans le monde prennent des statines, et 20 % se plaignent de douleurs musculaires comme effet secondaire. Pour la plupart de ces personnes, la douleur disparaît lorsqu’elles arrêtent de prendre le médicament ou passent à un autre. Cependant, 1 à 2 % de ceux qui arrêtent le médicament (soit 4 000 nouveaux cas par an) souffrent toujours, et dans certains cas, la myopathie qui peut conduire à la mort.

Les résultats de l’étude menée par l’université Ben Gurion-Soroka ont été publiés plus tôt cette année dans la revue spécialisée Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS).

La découverte du médicament a été réalisée dans le laboratoire de recherche du professeur Ohad Birk, axé sur les maladies génétiques de la population du Néguev, en particulier les communautés juives séfarades et bédouines. Le Pr. Birk a découvert 50 maladies génétiques chez les Bédouins, qui ont un taux de mariage entre cousins germains de 50 %.

« Cette affaire a commencé avec une famille bédouine où il y a plusieurs membres qui vont bien jusqu’à l’âge de 20 ou 30 ans, puis ils présentent des symptômes de dystrophie musculaire des ceintures (DMCC)« , a déclaré le Pr. Birk.

Il existe différents types de DMCC, chacun causé par une mutation héréditaire différente. Cependant, tous provoquent l’atrophie des muscles des ceintures des membres, c’est-à-dire des muscles de l’épaule, de la hanche et de la cuisse supérieure. Certaines sous-catégories de la maladie entraînent également l’atrophie d’autres types de muscles, y compris ceux impliqués dans la respiration, comme c’était le cas pour le type de DMCC dont souffrait la famille bédouine.

L’université Ben Gurion (Crédit : Dr. Avishaï Teicher, www.pikiwiki.org.il)

« Nous avons constaté que les membres les plus âgés de la famille atteints de la maladie avaient tellement décliné vers l’âge de 50 ans qu’ils ne pouvaient plus bouger les bras ou les jambes et devaient être placés sous respirateur », a déclaré le Pr. Birk.

La recherche a été dirigée par le Dr. Yuval Yogev, étudiant en médecine et doctorat en sciences. Dr. Yogev a déterminé que la mutation du gène de l’hydroxyméthylglutaryl-CoA réductase (HMG-CoA réductase ou HMGCR) était à l’origine de ce type de DMCC. Cette mutation perturbe la production de l’enzyme HMG CoA réductase et inhibe son activité.

« La mutation n’élimine pas complètement la production de l’enzyme. Elle réduit simplement la production à environ 30 % de la normale », a noté le Pr. Birk.

La réduction de l’HMG CoA réductase entraîne à son tour un manque de son produit normal, une substance appelée mévalonolactone de méthyl (mévalonate). Ayant compris cela, les chercheurs ont passé plus d’un an à synthétiser de la mévalonolactone de méthyl dans leur laboratoire et à la tester sur des souris pour des raisons de sécurité.

Le Pr. Ohad Birk. (Crédit : Dani Machlis/Université Ben Gurion)

Après avoir obtenu une « autorisation temporaire d’utilisation nominative » – ou ATUn – du ministère de la Santé, l’équipe a administré la substance à la membre la plus malade de la famille bédouine, une femme d’une cinquantaine d’années complètement immobilisée et sous assistance respiratoire.

« Elle a commencé à prendre la mévalonolactone de méthyl sous forme de sirop trois fois par semaine. Nous avons commencé par une faible dose et nous avons progressivement augmenté et elle n’a eu aucun effet secondaire », a déclaré le Pr. Birk.

Le Pr. Birk a rapporté qu’après quatre mois, la patiente pouvait bouger ses bras et commencer à respirer sans assistance. Aujourd’hui, plus d’un an et demi plus tard, elle peut respirer sans assistance et nourrir son petit-enfant.

Après avoir démontré le succès de la mévalonolactone de méthyl dans ce cas unique de DMCC, les chercheurs se sont penchés sur le fait que l’HMG CoA réductase est l’enzyme du métabolisme du cholestérol inhibée par les statines. Les statines les plus couramment utilisées portent les noms commerciaux Lipitor, Zocor et Pravachol.

Selon le Pr. Birk, il existe des centaines d’études sur les explications possibles des problèmes musculaires chez les utilisateurs de statines, mais aucune n’a conduit à une solution désespérément nécessaire pour ceux qui ne se remettent pas de la myopathie après l’arrêt du médicament abaissant le taux de cholestérol.

Le Dr. Yuval Yogev. (Autorisation)

Gordon Haber, un écrivain de 54 ans à New York, et Anne Picker, une avocate de 63 ans dans le New Jersey, se sont heureusement remis de leur myopathie liée aux statines. Mais la douleur était intense.

« J’étais sous une faible dose de statine et mon taux de cholestérol ne diminuait pas suffisamment, alors mon médecin a doublé la dose. Ensuite, j’ai contracté le COVID, et lorsque cela s’est dissipé, j’avais tellement mal aux muscles que je pensais ne jamais pouvoir me promener avec mon fils. Mes cuisses étaient très douloureuses », a déclaré Haber.

« Je ne pouvais pas faire d’exercice. C’était difficile de sortir du lit… C’était constant et rendait chaque mouvement très douloureux. Je ne dirais pas que c’était de l’agonie, mais c’était mauvais et c’est apparu sans crier gare », a-t-il ajouté.

Picker prenait une statine depuis six ans, puis a changé pour une autre. Pendant la pandémie de COVID, elle a été diagnostiquée avec la maladie de Parkinson. Lorsque ses muscles ont commencé à lui faire mal, elle pensait que cela pourrait être lié à son médicament contre la maladie de Parkinson.

« Sérieusement, tout me faisait mal. Mes jambes, mes bras, mon dos, mon cou. Si vous pouviez trouver un muscle, il aurait fait mal. C’était misérable. Et en même temps, j’essayais d’augmenter mon niveau d’exercice à cause de la maladie de Parkinson. Essayer de faire un cours de boxe quand tout fait mal était horrible », a-t-elle déclaré.

Après avoir lu en ligne que les douleurs musculaires peuvent être un effet secondaire de l’utilisation de statines, Haber a consulté son médecin, qui lui a changé pour une statine différente, ce qui a résolu le problème. Le médecin de Picker l’a retirée de sa statine et en deux semaines, elle se sentait de nouveau normale. Elle prend maintenant un médicament sans statine pour contrôler son cholestérol.

« Nous nous sommes donc arrêtés une minute. Si nous avons quelque chose qui est administré à un être humain sans effets secondaires et qui résout le problème lorsque l’HMG CoA réductase ne fonctionne pas, cela pourrait être efficace pour la myopathie liée aux statines », a déclaré le Pr. Birk.

Par la suite, les chercheurs ont testé cette hypothèse sur des souris. Lorsqu’ils ont administré de fortes doses de statines aux souris, celles-ci n’ont pas pu se maintenir et s’accrocher à une corde. Elles sont tombées en quelques secondes, ce qui équivaut à une myopathie chez l’humain.

Une souris de laboratoire. (Crédit : Rama, CC BY-SA 2.0 FR via Wikimedia Commons)

Mais lorsque ces souris affectées par les statines ont bu du méthylmévalonolactone du laboratoire, elles ont pu rester accrochées à la corde pendant 10 minutes sans problème, selon le Pr. Birk.

« Il semble donc que chez les souris, du moins, la myopathie induite par les statines soit effectivement résolue par le méthylmévalonolactone », a-t-il déclaré.

Le Pr. Birk espère que d’ici un an, son laboratoire sera associé à une grande entreprise pharmaceutique pour la fabrication et les essais cliniques du médicament. Il espère également qu’il pourra bénéficier d’une procédure accélérée pour le traitement des patients atteints de LGMD grâce au processus d’approbation de la Food and Drug Administration (FDA) pour les médicaments destinés aux maladies rares.

« Après cela, nous pourrons envisager d’obtenir son approbation pour le traitement de la myopathie sévère induite par les statines, ce qui aiderait encore plus de personnes », a déclaré le Pr. Birk.

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