Le poisson-zèbre ouvre la voie à un traitement potentiel d’une maladie lymphatique rare

Ce projet commun est né lorsque, souffrant d’un essoufflement sévère, un garçon de neuf ans a été admis au centre multidisciplinaire pour les anomalies vasculaires de Sheba, dirigé par la Pr. Shoshana Greenberger. Il a finalement été diagnostiqué avec un KLA, une forme rare de lymphangiomatose caractérisée par des tumeurs vasculaires bénignes.

Cette maladie affecte le système lymphatique et touche généralement les enfants et les adolescents. Dans un corps sain, le système lymphatique draine les fluides et soutient les fonctions vitales de l’organisme. Chez les patients atteints de KLA, les vaisseaux lymphatiques se développent de manière anormale, ce qui entraîne une accumulation de liquide, en particulier dans la poitrine. Cette maladie peut se propager aux organes vitaux et provoquer des problèmes respiratoires ainsi que des hémorragies violentes, ce qui la rend souvent mortelle.

L’équipe de Greenberger a identifié la cause de la maladie : une mutation du gène NRAS, qui provoque une croissance cellulaire incontrôlable. Les médecins ont tenté d’utiliser des médicaments anticancéreux bloquant le gène NRAS pour sauver le jeune patient, mais sans succès. L’enfant en est mort.

Greenberger a ensuite contacté la Pr. Karina Yaniv du département d’immunologie et de biologie régénérative de Weizmann, qui utilise depuis plus de vingt ans des modèles de poissons-zèbres pour étudier la formation des vaisseaux sanguins et lymphatiques.

Les chercheurs ont combiné leurs efforts en insérant le gène NRAS muté, provenant des cellules du jeune garçon, dans des embryons de poissons-zèbres, créant ainsi des poissons présentant des symptômes similaires à ceux du KLA humain.

Ils ont ensuite identifié deux nouveaux traitements qui ont inversé les symptômes du KLA chez les poissons et qui ont également fonctionné avec succès sur les cellules du garçon en laboratoire.

Les résultats de leurs recherches ont récemment été publiés dans la revue scientifique Journal of Experimental Medicine. Le Dr. Ivan Bassi, chercheur postdoctorant dans le laboratoire de Yaniv et créateur du modèle de la maladie humaine chez le poisson-zèbre, ainsi qu’Amani Jabali, étudiant diplômé à l’Institut Weizmann, ont participé à cette recherche conjointe.

« Il existe un immense besoin de traitements pour ces maladies rares, et nous n’avons pas beaucoup d’options », a déclaré Yaniv au Times of Israel.

Des similitudes génétiques avec les humains

Les poissons-zèbres adultes, reconnaissables à leurs rayures bleues et argentées, appartiennent à la famille des cyprinidés et mesurent un peu moins de cinq centimètres de long. On les trouve dans les aquariums domestiques ainsi que dans les laboratoires de recherche. Une femelle peut pondre des centaines d’œufs transparents à la fois, qui éclosent en quelques jours.

C’est en 1981 que le poisson-zèbre a attiré l’attention de la communauté scientifique, lorsque le biologiste américain George Streisinger en a acheté deux dans une animalerie de l’Oregon et qu’il a commencé à mener des expériences sur eux, les trouvant utiles comme sujets d’étude.

Yaniv a expliqué en quoi l’utilisation de ces poissons présentait des avantages pour la recherche biomédicale.

« En raison de leur transparence, nous pouvons suivre leur développement », a-t-elle déclaré.

« Il est facile de réaliser des manipulations génétiques sur eux. Ils sont beaucoup moins chers et plus faciles à élever que les souris. En outre, les réglementations éthiques sont beaucoup plus souples pour les poissons que pour les animaux de grande taille. »

Dans leur publication universitaire intitulée « The not-so-long history of zebrafish research in Israel » (« L’histoire relativement récente de la recherche sur le poisson-zèbre en Israël »), les auteures indiquent que le premier laboratoire dédié au poisson-zèbre a été créé à l’université de Tel Aviv en 2001. Depuis lors, d’autres groupes de recherche sur cette espèce ont vu le jour en Israël, parallèlement à l’émergence d’entreprises biomédicales qui utilisent désormais ce modèle.

Yaniv a expliqué que l’équipe avait inséré le gène humain muté, prélevé sur les cellules du patient de Greenberger, dans de minuscules embryons de poissons-zèbres en laboratoire. Le défi était de s’assurer que le gène muté ne s’exprimait que dans les vaisseaux lymphatiques des poissons, et nulle part ailleurs dans leur corps, comme c’est le cas chez l’homme. Une fois cet objectif atteint, les embryons ont développé des anomalies lymphatiques qui ressemblaient de manière frappante à celles observées chez les patients humains atteints de KLA.

Les scientifiques ont mesuré l’ampleur de la déformation du principal vaisseau lymphatique des embryons, ce qui provoquait une dilatation de leur cœur. Des examens complémentaires ont confirmé que ces embryons présentaient les mêmes caractéristiques que les patients humains atteints de KLA, notamment des vaisseaux lymphatiques dilatés et un œdème autour du cœur.

Bassi et ses collègues ont ensuite élucidé des aspects jusqu’alors inconnus du mécanisme du gène muté NRAS. Dans les cellules saines, le NRAS ne déclenche la division cellulaire que lorsqu’il est activé par un signal. Dans le KLA, le NRAS muté reste bloqué en position « activée », provoquant ainsi une division et une croissance incontrôlées des cellules lymphatiques.

« Ce fut un moment extraordinaire », a déclaré Yaniv.

« Rien qu’en observant ces embryons mutants au microscope, j’ai su que nous étions sur la bonne voie. »

Grâce à un algorithme d’intelligence artificielle, les scientifiques ont pu modéliser le corps des alevins en dessinant leur contour et en mesurant leur surface corporelle avant et après l’administration des médicaments. Les poissons mutants présentant un cœur hypertrophié avaient une surface corporelle totale nettement supérieure à la normale.

L’équipe a ensuite passé au crible environ 150 médicaments déjà approuvés pour d’autres usages. Deux traitements ont permis d’inverser les symptômes de type KLA chez le poisson-zèbre modèle, le cœur et le principal vaisseau lymphatique retrouvant ainsi leur taille et leur forme normales.

Sous le microscope

Les embryons de poissons-zèbres ont permis aux scientifiques de tester des médicaments potentiels sur des organismes vivants, et non pas seulement sur des protéines ou des cellules isolées. Le plus difficile était toutefois de trouver comment placer chaque poisson dans la position idéale sous le microscope afin de capturer des images cohérentes et d’évaluer les effets des traitements.

En collaboration avec ses partenaires, l’équipe a conçu un système automatisé dans lequel chaque embryon était délicatement déposé dans une fente précise sous le microscope, puis photographié.

Pour vérifier si ces médicaments pouvaient aider à traiter la maladie chez l’homme, l’équipe les a également appliqués à des cellules lymphatiques provenant du patient atteint de KLA de Greenberger. Les deux composés ont eu un effet saisissant. Il est important de noter que ces deux traitements présentent un meilleur profil de sécurité que les médicaments anticancéreux actuellement utilisés par les médecins pour traiter le KLA, avec moins d’effets secondaires.

« Nous espérons qu’un essai clinique sera bientôt lancé pour évaluer ces médicaments chez les patients », a déclaré Greenberger de l’hôpital Sheba.

« Étant donné que le KLA est une maladie rare, nous allons travailler à la mise en place d’une collaboration entre plusieurs centres afin de réunir un nombre suffisant de participants. »

En attendant, Yaniv poursuit ses travaux à l’Institut Weizmann, où elle utilise des poissons-zèbres pour étudier les troubles lymphatiques. En juin, pendant la guerre entre Israël et la République islamique d’Iran, un missile balistique iranien a directement touché Weizmann, détruisant 45 laboratoires dans deux bâtiments et des centaines de projets de recherche. Mais dans le laboratoire de Yaniv, seules quelques fenêtres ont été brisées.

« Nous avons eu beaucoup de chance », a-t-elle déclaré.

En octobre 2024, le Conseil européen de la recherche (CER) a attribué à Yaniv une bourse Synergy Grant, dans le cadre du programme de recherche et d’innovation Horizon de l’Union européenne.

La proposition visant à exclure partiellement Israël du programme Horizon, en réponse aux allégations de famine à Gaza, n’a pas obtenu la majorité requise en juillet, mais un nouveau vote pourrait avoir lieu au cours du mois.

« Je suis convaincue que les gens font appel à leur bon sens scientifique et non à leur bon sens politique lorsqu’ils jugent la science », a déclaré Yaniv.