La diversité cellulaire des tumeurs empêcherait une réponse immunitaire efficace
Rechercher

La diversité cellulaire des tumeurs empêcherait une réponse immunitaire efficace

Des chercheurs de l'Institut Weizmann constatent que plus les cellules cancéreuses diffèrent les unes des autres, moins les immunothérapies sont efficaces

Un médecin avec une patiente atteint d'un cancer. (Crédit : Shutterstock)
Un médecin avec une patiente atteint d'un cancer. (Crédit : Shutterstock)

Des chercheurs de l’Institut des sciences Weizmann ont découvert que la diversité des cellules cancéreuses rend les cancers moins sensibles aux immunothérapies – des traitements qui exploitent le système immunitaire pour combattre cette maladie dévastatrice.

Les chercheurs de Weizmann affirment que leurs résultats indiquent que l’hétérogénéité des cellules cancéreuses devrait être prise en compte lorsqu’on essaie de comprendre si un patient bénéficiera d’immunothérapies.

L’étude a montré que « l’hétérogénéité tumorale joue un rôle extrêmement important dans la prédiction de la réponse des patients à l’immunothérapie », a déclaré la professeure Yardena Samuels du département de biologie cellulaire moléculaire de l’Institut lors d’un entretien téléphonique.

Plus la diversité génétique des cellules cancéreuses est grande, moins le patient est susceptible de répondre au traitement, selon l’étude.

Un arbre cellulaire. (Institut Weizmann)

Les traitements d’immunothérapie – lorsque le système immunitaire de l’organisme est utilisé pour contrôler et éliminer les cancers – sont des médicaments qui ont été mis au point au cours des dernières années et qui sont considérés comme révolutionnaires dans le traitement du cancer.

Malheureusement, tous les patients ne réagissent pas à ces traitements, de sorte que les chercheurs du monde entier sont à la recherche de moyens d’améliorer les médicaments et de découvrir pourquoi.

L’une des principales hypothèses expliquant pourquoi, étayée par quelques études, a été que les tumeurs présentant un plus grand nombre de mutations – une « charge mutagène tumorale » plus élevée – sont plus susceptibles de répondre à l’immunothérapie. Ainsi, aujourd’hui, l’un des biomarqueurs utilisés par les médecins pour évaluer si les patients répondront aux immunothérapies est la présence d’un plus grand nombre de mutations des cellules tumorales.

Aujourd’hui, les chercheurs israéliens disent que leur étude montre que la charge mutationnelle des cellules tumorales reste un biomarqueur important, mais ce n’est pas suffisant.

« Un biomarqueur supplémentaire devrait être ajouté », a expliqué Samuels. « Et c’est la diversité des tumeurs.

« Nous devons combiner les deux biomarqueurs pour obtenir un score et prédire quel patient répondra à l’immunothérapie », a-t-elle ajouté.

L’étude de Weizmann montre que lorsque les cellules tumorales sont génétiquement différentes les unes des autres, les cellules immunitaires – appelées lymphocytes T – se dirigent vers la bonne zone mais restent « coincées à l’extérieur de la tumeur » et n’arrivent pas à pénétrer dans son noyau, selon Samuels. « On ne sait pas pourquoi. »

En outre, l’étude a également révélé que lorsqu’il y a plus de diversité parmi les cellules cancéreuses, il y a plus de cellules T suppressives – des cellules qui suppriment l’activité immunitaire, précise Samuels.

Les résultats de cette recherche, qui ont été publiés jeudi dans Cell, peuvent fournir de meilleurs outils pour concevoir des protocoles personnalisés pour les patients atteints de cancer, ainsi que de nouvelles pistes de recherche sur les vaccins anti-cancer, a déclaré l’institut Weizmann dans un communiqué.

Image illustrative d’un laboratoire de recherche. (Motortion; iStock by Getty Images)

Dans l’étude, dirigée par les docteurs Yochai Wolf et Osnat Bartok dans le laboratoire de Samuels, les chercheurs ont pris des cellules de mélanome de souris et les ont exposées à un type de lumière UV connu pour favoriser ce cancer. Ceci a augmenté à la fois les mutations et l’hétérogénéité cellulaire dans la croissance.

Lorsqu’ils ont injecté à des souris soit ces cellules, soit les cellules régulières de mélanome, les cellules irradiées se sont multipliées plus rapidement et étaient plus agressives. Malgré le fait que ces cellules avaient une charge mutagène plus élevée – et auraient donc dû être plus sensibles à l’immunothérapie – elles étaient en fait moins susceptibles d’être éradiquées que celles de la tumeur d’origine. En d’autres termes, bien qu’il y ait eu une forte charge mutationnelle, il y avait aussi une grande hétérogénéité, et les chercheurs ont émis l’hypothèse que c’est cette dernière qui était responsable de la résistance.

Puisque le fardeau mutationnel et l’hétérogénéité vont généralement de pair, les chercheurs ont dû trouver un moyen d’étudier l’un sans l’autre. Ils ont retiré des cellules individuelles d’une culture d’une croissance agressive du cancer et ont ensuite cultivé de nouvelles cultures de chaque cellule. Ainsi, ils se sont retrouvés avec 22 nouvelles cultures, chacune avec un faible niveau d’hétérogénéité mais portant un certain nombre aléatoire de mutations.

Lorsqu’ils ont injecté ces cellules dans des souris, les chercheurs ont découvert que toutes les tumeurs se développaient lentement et disparaissaient même sans immunothérapie – aussi bien chez celles qui présentaient des charges mutationnelles plus ou moins élevées. Pour voir si les systèmes immunitaires des souris étaient effectivement responsables de la destruction des cellules cancéreuses, ils ont répété l’expérience chez des souris dont le système immunitaire était affaibli. Chez ces dernières, le cancer s’est propagé rapidement.

Pour mieux comprendre la réponse immunitaire, les chercheurs ont de nouveau tenté l’expérience, cette fois sur des souris spécialement conçues pour ne pas avoir de cellules T – les cellules immunitaires connues pour combattre le cancer. « Les résultats ont été similaires à ceux obtenus chez les souris dont le système immunitaire est affaibli », a déclaré M. Wolf dans son communiqué. « Quand on regarde les lymphocytes T de différentes tumeurs, on trouve beaucoup plus d’activité dans les croissances homogènes, et moins dans les hétérogènes. »

En fait, les chercheurs ont découvert que dans les croissances homogènes, les lymphocytes T avaient pénétré au centre de la tumeur, tandis que dans les croissances hétérogènes, ils restaient à l’extérieur, et il y avait plus de lymphocytes T suppresseurs inutiles.

« En fin de compte, nous avons l’intention d’utiliser le système expérimental que nous avons créé pour travailler à l’élaboration de protocoles personnalisés applicables aux patients atteints de cancer », a déclaré Samuels.

Ont également participé à la recherche le professeur Eytan Ruppin du National Cancer Institute of the National Institutes of Health (NIH) des États-Unis, Prof. Lea Eisenbach du département d’immunologie de l’Institut, Dr Yishai Levin du Nancy and Stephen Grand Israel National Center for Personalized Medicine de l’Institut, le professeur Martin Miller de l’Université de Cambridge, Prof. Eli Pikarsky de l’Université hébraïque-Hadassah Medical School, Prof. Arie Admon du Technion – Institut israélien de technologie et le professeur Charles Swanton de l’University College de Londres.

En savoir plus sur :
C’est vous qui le dites...